JCO专家论述：对于早期乳腺癌老年患者，术后最佳辅助治疗是内分泌治疗还是放疗？

全球人口老龄化的趋势日益严重，随着年龄的增加，肿瘤发病率日益上升。乳腺癌被认为是成人最常见的癌症之一呈现老龄化的趋势，近三分之一的新诊断病例是65岁以上的患者。

老年乳腺癌主要特点主要有：

（1）肿瘤较大，发展较慢，分化较好，淋巴结转移晚；

（2）粘液腺癌、乳头状癌的比例较高；

（3）ER和/或PR阳性者比例较高。

与年轻患者相比，这部分患者由于长期暴露于雌激素刺激下，更容易发展为激素/雌激素阳性(ER+)肿瘤。相对于ER阴性肿瘤，ER阳性肿瘤生长和扩散更慢。尽管如此，对于早期(T1N0)和ER阳性乳腺癌患者(65-70岁或以上)接受乳房肿瘤切除术后，最佳的辅助治疗是有争议的。

近日，在Journal of Clinical Oncology杂志上发表了一篇评论和争议类文章，对于65岁以上的早期乳腺癌患者，术后辅助治疗最佳选择进行了论述。文章标题为：Endocrine Treatment for 5 Years or Radiation for 5 Days for Patients With Early Breast Cancer Older Than 65 Years: Can We Do It Right?

在含有174名不同专业的肿瘤学提供者的全国调查中，表现状态影响了对这一特定人群的后续治疗，其中对状况较好的患者更多地推荐全身放射治疗(常规放疗)。

这表明在日常实践中，无论临床试验结果如何，生物学年龄和表现状态可能在治疗建议中发挥更大的作用。首先，国际老年肿瘤学会(SIOG)建议这类患者在功能状态、认知能力、营养和心理困扰、社会支持或参与方面与年轻患者进行区分。此外，临床试验终点关注的是总生存期(OS)和无病生存期(DFS)，这对于生活质量(QOL)和治疗耐受性更重要的老年患者来说意义不大，这些也使老年患者容易受到过度治疗或治疗不足的影响。

过度治疗会刺激生活质量下降和经济负担，而治疗不足则会导致更糟糕的肿瘤后果。

许多试验研究了对低风险乳腺癌不进行常规放疗(3-6周)的情况(表1)。

从多个研究中可以提出这样的问题：连续6周每天放疗但OS增益，而简单的每天服用药物连续5年的药物就可以提供全身肿瘤控制如何选择？

例如CALGB和PRIME II证实，在如他莫西芬（TAM）的抗雌激素药物的基础上加入常规放疗（AI），10年局部控制率(LC)分别从90%提高到98%和90.2%提高到99.1%，而OS或DFS没有任何改善。

在CALGB-9343研究中，结果显示患者仅他莫昔芬（TAM）治疗5年的LC为96%，10年降至90%，而他莫昔芬（TAM）+常规放疗在5年和10年分别为99%和98%。这也就是说如果去掉放疗，这些患者局部转移的风险每年增加1%。

此外，对于70岁的患者，在不进行常规放疗的情况下，10年90%的LC率获益其实超过了常规放疗带来的负担及其潜在的心肺副作用。

因此，在1994年(CALGB开始时)，只推荐芳香化酶抑制剂(AI药物，优于他莫昔芬（TAM）的内分泌治疗药物)，省略了常规的放疗。目前的国家综合癌症网络(NCCN)指南在CALGB和PRIME-II结果的基础上，同样支持对70岁的早期激素敏感性肿瘤患者单独进行激素治疗。

也会有人提出完全放弃常规放疗是不是因为是辐射的副作用，在没有明确证据的情况下并且既然发现常规放疗是有益的，更应该致力于提高其耐受性和治疗的便利性，而不是研究直接取消放疗。

那么，激素疗法与常规放疗相比是否更容易忍受，更有效?

对于老年患者，芳香化酶抑制剂(AI药物）已被证明比他莫昔芬（TAM）更有效。密歇根放射肿瘤质量协会的一份报告研究了8711名患者，结果显示，与年轻患者相比，70岁及以上的患者明显报告了更少的毒性、更少的疲劳和更少的乳房疼痛。但相反的是，一项包括2353名女性的国际调查显示，91%接受激素治疗的患者报告了肌肉骨骼副作用和身体变化。这也导致33%的受访者中断治疗。与仅使用他莫昔芬（TAM）的患者相比，AI药物给药与报告心血管、肌肉骨骼副作用和对药物成本的担忧的几率更高相关。

意味着与AI药物相比，常规放疗在该患者群体中可以很好地耐受。另一项调查了130名中位年龄为74岁的患者的研究显示，66%的患者对AI药物有重大担忧，39%的患者对常规放疗表示担忧；同时该研究中57%的患者宁愿只接受常规放疗。

因此，针对这两种方法及其毒性的初步老年病学评估和讨论将允许患者设定对其生活质量的期望。尽管NCCN和SIOG推荐了老年评估，但在日常肿瘤学实践中仍未很好地实施。这种多学科诊断过程有助于发现医疗、心理社会和功能问题，从而指导生活质量预期，并可能避免该人群的治疗不足或过度治疗。单独推荐AI药物药物的关键部分是明确讨论坚持治疗和副作用监测。除了前面提到的副作用之外，一些已发表的数据表明，AI药物药物的副作用仅会导致这类人群的严重痛苦和心理健康恶化，从而导致药物停用。事实上，AI药物药物的停用与局部失败率增加有关，而DFS/OS没有任何影响。

最近，FAST-FORWARD试验中，在任何年龄组的T1-T2/N0肿瘤中，26 Gy连续5日与3周低分割方案相比，具有相似的局部控制率。此外，患者报告的所有结果在26Gy和40 Gy之间均无显著差异，乳房硬度接近无显著性。值得注意的是，该试验包括所有年龄组，约49%的患者年龄在60 - 79岁之间，这种剂量/方案的有效性和安全性可以应用于该人群。

那这5天的放射治疗是否有可能引起心肺副作用？

答案是大多数患有T1N0 luminal-A的老年患者是APBI的有利候选者，例如全乳房照射若提供安全的局部控制，心肺副作用可忽略。对于一位65岁以上的老人来说，治疗只需要5天就可以完成。毫无疑问，这会比5年的日常AI药物药物治疗更有吸引力。

这里就又有一个问题了，那这类人群不接受激素治疗安全吗？

NSABP-2113试验回答了这一问题，在该试验中，不同年龄组患者在肿瘤切除术后仅他莫昔芬（TAM）和仅常规放疗之间的DFS没有差异。然而，该试验纳入了年轻患者，其中50%的患者年龄小于60岁，他们的寿命更长，并且在没有他莫昔芬（TAM）的情况下患对侧乳腺癌的几率更高。但是在绝经后患者中有所不同，因为最近SEER对超过13000名患者的分析发现，绝经后女性仅接受常规放疗而不服用AI药物药物与继发性乳腺癌风险增加无关。此外，BASO II试验显示，对于年龄小于70岁(平均年龄:57岁)的早期1级侵袭性肿瘤患者，肿瘤切除术后单独使用常规放疗和单独使用AI药物药物的DFS/OS率相似。这些结果也适用于老年患者。

在Memorial-Sloan-Kettering的一项系列研究中，888名65岁及以上的T1、N0、ER1肿瘤患者，单独使用AI药物和单独使用常规放疗的5年局部失败率相似，DFS或OS无显著差异。此外，在丹麦队列中，患有T1aN0 激素敏感性肿瘤的老年患者，不使用激素治疗的生存率与普通人群中年龄匹配的无癌女性相似。一项涵盖3万多名患者的NCDB分析显示，激素治疗与年龄之间没有关系。

在快速发展精准医疗时代，使用肿瘤分型和下一代测序，能够对患有早期luminal-A的年轻患者(55-70岁)进行分层，以研究常规放疗与激素治疗的对比，而不是像前面讨论的那样只研究省略常规放疗。总的来说，对老年人群不进行激素治疗并不是一种危险的方法。

总而言之，研究者认为是时候重新审视65岁及以上患有T1N0 luminal-A乳腺癌的老年女性省略辅助放疗，或考虑测试省略激素治疗。在充分的毒性评估与功能年龄评估的基础上，权衡风险和获益定制术后辅助治疗。

参考资料：

DOI https://doi.org/10.1200/JCO.22.02171

作者：医世象 叶子，转载请联系授权。