草酸钙结石的成因

尿液是复杂的物理化学体系，尿路结石的形成是尿液中液态物质转变为固态物质的过程。这一过程需要一定的能量，尿中成石物质浓度过高所致的尿过饱和是驱动结石形成的能量来源。结石的形成取决于液相与固相之间的化学势差，当尿饱和时，液相趋于向固相转变。尿石的形成不是单一因素所致，而是多种因素共同促成的结果。在结石形成过程中，虽然尿过饱和是重要的前提条件，但有时却不一定是唯一的条件。过饱和往往需要在其它因素的共同参与下，才会形成结石，其中，尤其是要取决尿饱和度与结晶抑制因子之间的平衡。在正常情况下，尿中某些成石物质的饱和度往往超过其溶解度。

临床上大多数结石属草酸钙结石。草酸钙结石可能是一种多基因遗传性疾病。基因可通过调控钙、草酸和枸橼酸盐来影响结石的形成。正常尿中草酸钙的浓度是其溶解度的4倍，而且只有当草酸钙的浓度达到其溶解度的10倍时，才会发生沉淀，这主要是依赖结晶抑制因子的活性作用，结晶抑制因子能够吸附在晶体表面的生长点上，阻止结晶的成核、生长和聚集。结晶抑制因子还能与某些成石物质结合，形成可溶性结合物，降低这些成石物质的尿饱和度。临床上，有些人虽然尿中草酸和钙的排出量增高，但不一定会形成结石，这也得益于尿中结晶抑制因子的作用。一些常见的重要抑制因子有枸橼酸盐、焦磷酸盐和镁等。同时，尿中这些抑制因子的含量降低，也是结石形成的重要条件。

导致尿石形成的其它物质还有尿中的结晶促进因子，但其重要性不如结晶抑制因子。单纯性促进因子很少见。尿中某些物质可在结晶形成的不同阶段分别起到双重的促进作用和抑制作用。例如，葡胺聚糖促进结晶成核，但抑制结晶聚集和生长。结石主要是由晶体组成，所以成石过程也遵循结晶形成的化学动力学过程。这一过程大致经过以下几个步骤：晶核形成→结晶生长→结晶聚集→结晶滞留→结石形成。

晶核形成：在形成结晶之前，必须先形成晶核，这是从过饱和溶液中形成固相的第一步，晶核的体积极小，为纳米级。在纯溶液中自发形成的晶核，称为同质性成核；而尿液中的成核方式一般是由外来颗粒作为界面来诱发晶核形成，即异质性成核，这些外来颗粒多为上皮细胞碎片，各种管形、红细胞、基质等。异质性成核的特点是在现有的异质界面作用下，仅需较低的过饱和度就可顺利成核。另外，在某种成分的过饱和尿中存在与其不同的另一种结晶时，如果这两种晶体的晶格相似，那么，过饱和溶液中的成石成分就会在后者现有的晶面上定向生长，即取向附生，这一现象也可视为成石过程中一种特殊的异质成核，同时，也可根据这种取向附生机制来解释为何尿路结石多为混合成分所组成。

结晶生长：过饱和尿液中的离子不断沉积到晶核的表面，结合到晶格中，使晶体逐渐长大，但对形成结石而言，其效率显然太低。原尿从肾集合管流至膀胱约需10分钟。尿石形成的部位多在肾乳头管或肾集合管，其管径约50～200μm。据推算，自晶格生长至直径200μm的结晶，随尿饱和度不同，约需90分钟至1500年，虽然结石患者中结晶的体积和数目都大于正常人，但是单靠结晶生长所致的体积和所需的时间还不足以造成这些管腔的阻塞，结果是这些晶体被冲入肾盂，并随尿液排至体外。因此，单非晶体生长而致结石形成的效率显然太低。

结晶聚集：尿中的晶核或结晶可借助化学或电学的驱动力相互聚合成较大的晶体颗粒簇，这一过程称为结晶聚集。结晶聚集的特点在于其发展速度较快，甚至可发生在未饱和的尿中，这种结晶聚集体的体积较大，足以阻塞肾集合管和肾乳头管的管腔。临床上也证明，尿石症患者尿中的结晶在肾内滞留是成石的必需前提，而且较大晶体聚集体在数目上明显多于正常人。

结晶滞留：通常，由于结晶聚集体比较脆弱，即使阻塞肾集合管，一般也达不到形成临床结石所需的时限，结晶或其聚集体往往只有通过一种富含透明质酸（一种基质中为主的粘多糖）的细胞外周基质（PCM）的粘合作用附着于受损的肾小管上皮细胞，方可免受被流速较快尿液的冲走。随着成石物质在这种结晶/PCM聚合物上的不断沉积，最终形成临床结石。

导致草酸钙结石形成的直接原因有高钙尿症、高草酸尿症、高尿酸尿症及低枸橼酸尿症。

高钙尿症：

高钙尿的定义是在随机饮食下，尿中钙排泻量＞200mg/日或＞4mg/kg/日。在草酸钙结石中，高钙尿是最常见的代谢紊乱，约占30%-60%。钙主要在小肠吸收，经肾脏滤过，又从肾小管重吸收，甲状旁腺素（PTH）和1，25-二羟维生素D参与调节体内钙的平衡，其调节的器管包括肾脏、肠道、骨骼和甲状旁腺，如果这些器官的调节功能发生异常，则会导致钙的代谢紊乱。高尿钙症主要有三种类型：①吸收性高钙尿症，原因为肠道对钙的过度吸收；②肾性高钙尿症，原因是肾脏对尿钙的重吸收降低；③重吸收性高钙尿症，原因是骨骼对钙的动员增强。

吸收性高钙尿症：该症的主要生理紊乱是由于肠道对钙的过度吸收，增加了肾脏对钙的滤过负荷，同时由于血钙的上升抑制了PTH的分泌，使肾小管的钙重吸收减少，从而共同导致了尿钙排出量增加，由于高尿钙抵消了肠道过度吸收的钙，从而维持了血钙平衡。吸收性高钙尿症有三型：I型最为严重，无论摄钙量多少，高钙尿持续存在；II型只在摄钙量多时尿钙才增高，反之则降低；III型是由于肾磷阈低而使肾漏磷，引起轻度低血磷，后者促使1，25-二羟维生素D合成，导致肠对钙吸收增加及骨骼脱钙，终使尿钙升高，故III型又被作为失磷性高钙尿症。

肾性高钙尿症：该症的生理紊乱在于原发性肾钙漏，即因肾小管的钙重吸收功能障碍导致了尿钙排泄增加。由于肾失钙过多，造成血钙降低，进而刺激PTH继发性分泄增高，后者又使1，25-二羟维生素D合成增多，促使肠吸收增加，最终维持了血钙的平衡。

重吸收性高尿钙症：该症主要是由甲状旁腺机能亢进所致，由于甲状旁腺分泌PTH过多，使骨吸收增加，骨质脱钙，同时PTH也刺激肾脏加强合成1，25-二羟维生素D，造成肠道对钙的吸收增加，这些共同的作用打乱了血钙的平衡，结果是血钙上升。虽然PTH也会加强肾小管对钙的重吸收，但都无法克服肾的钙流失，最后的净作用是高钙尿。

高草酸尿症：

高草酸尿是指尿中草酸盐排出量＞45mg/日，人体大约80%的草酸是肝内合成和维生素C代谢的终末产物。其余的是来自食物中的草酸，草酸在胃、小肠和结肠吸收，经肾脏排泄。在尿中，草酸提高草酸钙饱和度的作用是钙的10倍。如果尿中草酸浓度由日排泄量45mg增加10%成为49.5mg，就等于尿钙增加100%，相当于尿钙的日排泄量从200mg增加至400mg。因此，尿中草酸排泄量增高是一种更为危险的成石因素。

高草酸尿症主要有三种类型：①原发性高草酸尿症，原因为内源性草酸产生过多；②肠源性高草酸尿症，原因为外源性草酸吸收过多；③特发性高草酸尿症，原因不明，可能与红细胞转输草酸的功能增强有关。

原发性高草酸尿症：该症系常染色体隐性遗传性疾病，十分罕见，分为两型。I型是由于线粒体内丙氨酸-乙醛酸转氨酶缺乏，阻碍了乙醛酸转化为甘氨酸，致使乙醛酸氧化成代谢终产物的草酸。大量的草酸被排入尿液造成高草酸尿症。II型的发病机理是由于右旋甘油酸脱氨酶缺陷，不能将羟-丙酮酸转化成右旋甘油酸，从而转向形成草酸和左旋甘油酸，这两种物质被大量排入尿中形成高草酸尿伴左旋甘油酸尿，这两型原发性高草酸尿症的共同临床特征是多在儿童多发病，尿中草酸含量明显升高，＞100mg/日，容易形成草酸钙结石，且很快发展至肾钙化，一般早年死于肾功衰竭。

肠源性高草酸尿症：高草酸尿症的常见原因是肠道疾病，包括各种炎性肠道疾病和短肠综合症等。肠源性高草酸尿症一般表现为尿草酸排泄量中度升高，大约60mg/日。其发生机制与肠道脂肪吸收紊乱有关，在消化过程中所产生的胆酸多在近端胃肠道重吸收，当这一功能发生障碍时，就会产生皂化作用，即胆酸与钙、镁之类的二价阳离子结合，使可溶性的钙不再与肠道内的草酸结合，这些游离的草酸被吸收后，就导致了尿中草酸的排泄量提高。此外，肠道内未被重吸收的胆盐和脂酸还会增加结肠粘膜对草酸的通透性，从而进一步增加了尿中草酸的浓度。

轻度代谢性高草酸尿症：轻度代谢性高草酸尿症是指在无肠道疾病的情况下，尿中草酸含量轻度升高，约为45-60mg/日。其重要性对于结石的形成不亚于高钙尿症。轻度高草酸尿症的发病机制来明，有些该症患者的红细胞对草酸转输功能增强，推测与细胞膜的蛋白磷酸化有关。

此外，食用富含草酸的食物及服用大剂量维生素C亦可引起轻度高草酸尿，其中草酸含量最高的是菠菜。口服500mg维生素C后，尿中草酸排泄量随之增多。每次服用1000mg维生素C，尿中大约增加100mg草酸。

高尿酸尿症：

高尿酸尿是指尿中尿酸的排泄量＞600mg/日，临床上，大约15%的草酸钙结石是由高尿酸尿所致。造成这种高尿酸尿的原因主要是蛋白摄入过多；其次是由于体内尿酸合成过多，即使限制蛋白摄入，也不能纠正这种高尿酸尿。由高尿酸尿引起的草酸钙结石称为高尿酸尿性肾结石（HUCN）。HUCN的形成过程已基本阐明，它是尿酸钠通过取向附生机制诱导了草酸钙结石的形成。当尿PH值＞5.5时，过饱和尿酸在含钠的尿液中解离并形成尿酸钠，尿酸钠析出结晶后，再通过异质成核的作用来直接诱导草酸钙结晶的形成。尿中过多的尿酸钠还可与尿中某些草酸钙结晶抑制因子结合，从而间接促进了草酸钙结晶的形成。

低枸橼酸尿症：

在含钙结石中，低枸橼酸尿症的发生率约为19%-63%。枸橼酸是体内能量代谢的重要中间产物，是在三羧酸循环过程中由草酰乙酸与乙酰辅酶A缩合而成的。肾组织含有丰富的枸橼酸代谢的酸系统，因而是枸橼酸合成和分解的重要部位。在正常情况，大约75%进入原尿的枸橼酸被肾小管重吸收，其余的25%从终尿排出。这一过程受体内酸碱平衡的影响。酸中度时，肾小管对枸橼酸的重吸收增强，尿中枸橼酸的排泄减少；而在碱中度时，情况则恰恰相反。枸橼酸对尿液草酸钙结晶具有抑制作用。其抑制作用与下列因素有关：（1）枸橼酸是一种结晶抑制因子，可直接抑制草酸钙结晶的成核、生长和聚集过程，虽然按克分子浓度计算，其抑制活性较其它抑制因子低，但由于其尿中浓度较其它抑制因子高，因而是重要的抑制因子。（2）枸橼酸是一种络合剂，可与尿中的钙离子草酸钙饱和度。在临床上，单纯由低枸橼酸尿引起的结石只占10%，其余的低枸橼酸尿性结石往往还会合并其它代谢紊乱，如高钙尿可合并低枸橼酸尿，这是因为尿钙浓度增加时，过多的钙与枸橼酸结合，消耗了枸橼酸所致。一般而言，重度低枸橼酸尿的原因多为慢性腹泻所致的酸中毒，尿枸橼酸含量小于100mg/日；轻度至中度低枸橼酸尿多与环境因素有关，例如，食用过量动物性蛋白和盐、饥饿，以及食用过程的盐等，尿中枸橼酸排泄量约为100-320mg/日。

6．低镁尿症：

血清镁的正常浓度为0.75～1.25mmol/L。其调节主要由肾脏完成，肾脏排镁和排钾相仿，即虽有血清镁浓度降低，肾脏排镁并不停止。在许多疾病中，常可出现镁代谢异常。血清镁<0.75mmol/L即称为低镁血症。镁随尿、粪及汗液而排泄。粪镁为未吸收部分、汗镁只在高热或活动量增多时出现少量。尿镁随饮食摄入镁的高低而升降。正常成人尿镁平均为90～100mg/d，空腹2小时尿镁平均为0.72±0.42mmol。男性尿镁排出量多于女性。24小时尿镁排出量随年龄增加而有所下降，但如以克肌酐校正，则并无明显差异。尿镁在夜间降低，清晨达高峰，这可能与饮食及生物钟有关。

钙与镁在肾小管重吸收时亦互相竞争，摄入钙增加时，尿镁降低。摄入钙以外的阳离子，尿镁亦降低。渗透性利尿药、汞利尿药和噻嗪类利尿药均可使尿镁增加。甲状旁腺激素可使尿镁升高，甲状旁腺功能减退时尿镁降低。

尿镁在含钙肾结石形成中作用目前还存在分歧，大多数研究支持镁在抑制草酸钙肾结石形成中有积极作用。研究认为镁离子是草酸钙和磷酸钙的结晶抑制因子，能够直接抑制结晶的成核、生长和聚集。镁能减少肠内草酸的吸收，增加草酸钙和磷酸钙的可溶性，且减少草酸钙和磷酸钙结晶的成核作用与结晶增长，进而减少尿中草酸的排泄，降低尿石形成的的风险。低镁尿发生率约3%。

(一)低镁尿的定义

镁是人体内除钠、钾、钙外体内居第4位的阳离子。人体镁的平均总量为1000mmol(22.66g)。50%～60%的镁存在于骨骼中，细胞外液中仅占1%，血清中镁Mg2+的浓度为0.75～0.95mmol/L(1.7～2.2mg/dl，或1.5～1.9mEq/L)。

镁主要经肠道吸收由肾脏排出，因此任何原因导致吸收不良和排出增加都可致尿镁离子量的改变。24h尿镁排泄量<50mg/24小时可诊断为低镁尿。

(二)低镁尿与结石的形成

血浆镁以3种形式存在。①游离镁：约占55％以上；②络合镁：为镁与重碳酸根、磷酸根等形成的复合物，约占15％；③蛋白结合镁：主要与清蛋白结合。镁是一种二价阳离子，它与钙是同族阳离子，可在肠道中与草酸结合，减少游离草酸的吸收；镁是一种络合剂，可与尿中草酸形成可溶性络合物，竞争性降低尿中草酸钙饱和度。草酸镁可溶，因此，降低了钙与草酸结合成不溶的草酸钙的机会。也有学者认为钙与磷、钙与镁之间的比例对尿结石形成可能有一定的作用。一些研究已表明它们的比例不平衡也将导致尿结石的产生。研究认为不是尿中钙、镁离子的绝对浓度，而是镁／钙比率影响晶体的形成，但目前仍有争论。

吸收不良综合征是因肠内胰酶活性降低胆盐减少及小肠壁病损等小肠吸收原因，造成肠道吸收障碍。下消化道的消化液中镁的浓度较高因此溃疡性结肠炎，长期服泻剂都可致低镁血症。因此缺镁可致贫血、代谢性酸中毒并常伴有低血钾和低血钙，治疗时不纠正缺镁很难获得良好的效果。在低镁血症时，病人循环血液中的免疫反应性甲状旁腺激素（immunoreactivePTH，IPTH）减少。血钙降低剌激PTH分泌是通过甲状旁腺腺体细胞膜结合的腺苷酸环化酶介导的。此酶需Mg2+激活，而此时血浆Mg2+浓度降低，故不易激活此酶。因此，虽然血钙已有初步降低，也不能刺激甲状旁腺分泌PTH，血钙乃进一步降低而导致低钙血症。此时，PTH的靶器官如骨骼系统和肾小管上皮等对PTH的反应也减弱。这是因为PTH也必须通过腺苷酸环化酶的介导才能促进靶器官的功能活动。低镁血症时靶器官上的腺苷酸环化酶同样也不能激活，因而骨钙的动员和钙在肾小管的重吸收发生障碍，血钙得不到补充。

很多实验研究表明给予镁盐能够预防结石病。喂食去吡哆醇膳食的老鼠易患结石，可通过添食镁来预防。再如给予大鼠已二醇，在正常饮食下半月可才引起肾脏草酸钙沉着，而在缺乏镁的饮食时，24h就出现钙的沉着。有学者发现土壤中缺乏镁的地区结石发病率高，结石患者尿中镁/钙比值较低。美国东南部的“结石带”与镁缺乏土壤的地带大体一致。来自美国达拉斯的大样本调查发现，低镁钙结石的检出率为4.3%。

到目前为止，明显低镁尿最常见的原因是与吸收不良有关的炎性肠病。大多数低镁尿患者也具有低枸橼酸尿。在这些个体中，镁或(和)枸橼酸抑制或结合能力的丧失与草酸钙晶体产生有关。一些临床试验验讫了镁对预防结石复发的疗效。此外一项对比研究尿结石患者和正常对照者的镁代谢情况，未发现结石患者饮食中镁的缺乏及镁的负平衡。尽管有些研究发现肾结石尿镁排泄值低，但尿镁水平正常时也形成结石。结石患者尿镁/钙比值降低与尿钙排泄增加有关，而不是尿镁排泄值降低的结果。

一种特殊性疾病，由于Claudin-16（CLDN16）编码的蛋白是一种紧密结合蛋白，它的变异可以引起家族性低镁血症同时伴高钙尿和肾钙盐沉着，最终可导致肾功能衰竭。引起这一变化的主要原因是亨利袢的TAL缺陷导致肾小管钙和镁重吸收的紊乱所致。CLDN16杂合子型可能表现较轻微，并可延缓肾脏的损伤的过程，但这个基因多态性对特发性高钙尿的具体作用，目前还没有深入研究。