东方医院肾内科刘娜教授团队在Kidney International发表研究论文

2022年12月26日，同济大学附属东方医院肾内科刘娜主任团队在Kidney International（IF=18.998）在线发表题为“Ubiquitin-specific protease 11 promotes partial epithelial-to-mesenchymal transition by deubiquitinating the epidermal growth factor receptor during kidney fibrosis”的研究论文。

该研究证实泛素特异性蛋白酶11（USP11）与尿酸性肾病诱导的肾脏纤维化密切相关，是延缓尿酸性肾病患者肾功能进展的一个潜在治疗靶点。

近年来

随着人民生活水平的提高

高尿酸血症患病率也在逐年上升

高尿酸血症

高尿酸血症是指嘌呤代谢异常引起血尿酸升高的一种代谢综合征，而血尿酸异常又是肾脏疾病进展的独立危险因素。

血尿酸过高时在血液或组织液中可析出尿酸盐结晶，沉积于肾组织中引起局部炎症和肾损害，称之为尿酸性肾病，其肾脏损害主要表现为蛋白尿（25%）、肾功能下降（50%）和终末期肾病（10%-25%）。

在一项慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）回顾性队列研究中证实，尿酸性肾病患者容易发展为肾衰竭或终末期肾病，并最终需要进行肾脏替代治疗。同时，高尿酸血症是慢性肾脏病早期肾功能衰竭的独立危险因素，与CKD的全因死亡率呈J形相关（p=0.007）。因此，开展尿酸性肾病发病机制与防治的深入研究具有重大的科学和社会意义。

表观遗传学

表观遗传学（Epigenetics）是指基于非基因序列改变所致基因表达水平的变化，包括DNA甲基化、组蛋白修饰（甲基化、乙酰化、磷酸化、腺苷酸化、泛素化）、染色体重塑和非编码RNA调控等，主要通过对基因转录或翻译过程的调控，影响其功能和特性。USP11是去泛素化酶中泛素特异性蛋白酶家族成员之一，通过将泛素76位甘氨酸的肽键水解介导底物蛋白质去泛素化。USP11的异常表达被认为与多种肿瘤疾病进展相关。然而，USP11在肾脏纤维化中的生物学功能和临床意义却尚未有研究报道。

该研究首先证明 USP11在多病种的慢性肾脏病患者的肾脏组织中高表达，并与纤维化病变程度呈正相关，而与肾功能呈负相关。在体外细胞实验中，使用尿酸刺激肾小管上皮细胞，可上调USP11表达量，并促进肾小管上皮细胞发生部分上皮-间充质转化（EMT），而基因或药物抑制USP11表达可显著抑制EMT的发生。在体内动物实验中，该研究团队构建了尿酸性肾病（HN）和叶酸（FA）诱导的两个肾脏纤维化动物模型，基因靶向敲除USP11或使用USP11小分子抑制剂米托蒽醌（MTX）干预治疗后，都可显著减轻小鼠肾脏纤维化病变程度并改善肾脏功能。机制研究中，该研究团队发现EGFR是去泛素化酶USP11的底物蛋白，USP11能够直接结合EGFR，并去泛素化稳定EGFR，从而激活EGFR及其下游信号通路，促进肾小管上皮细胞发生部分EMT表型转化，进而引起G2/M细胞周期阻滞，诱导促纤维化和促炎症因子的大量释放，最终促进肾间质纤维化的形成，加重肾功能损伤。

机制模式图

（图源自Kidney International）

临床上，USP11特异性抑制剂米托蒽醌（MTX）是FDA批准的抗癌药物，过去十年一直用于治疗急性骨髓性白血病、激素难治性前列腺癌、乳腺癌和多发性硬化症等。试验中报告的副作用（包括恶心、疲劳和白细胞减少）在接受治疗的患者中略为频繁。与药代动力学和安全性未知的新药不同，MTX可以在肾脏纤维化的临床试验中快速评估，具有很好的前景。

综  上

该研究首次报道泛素特异性蛋白酶11在肾脏纤维化中的重要调控作用，USP11有望成为临床治疗慢性肾病患者肾脏纤维化的一个潜在治疗靶点。

专家介绍

刘 娜

主任医师，教授，博士生导师

美国布朗大学访问学者，入选上海浦江、新区领先、新区优青计划。主持省部级以上课题10余项，包括国家自然基金4项。

临床特色：

擅长危重及代谢性肾脏病诊治；血液净化患者并发症处理

主要研究领域：

急慢性肾脏病和透析并发症防治

学术任职：中国医院协会血液净化中心分会委员；中国医药教育协会临床肾脏病学专委会委员；中国非公医疗机构协会肾脏病透析专委会委员；亚太肾脏免疫专委会常委；上海市医学会肾脏病分会青年委员；上海市医师学会肾脏病分会委员；上海市浦东新区肾脏专委会副主任委员。

素材提供：肾内科

编辑：张宁

审核：孙钰