刘松松：基于68Ga-NODAGA-RGD PET/CT显像

基于68Ga-NODAGA-RGD PET/CT显像研究大动脉粥样硬化血管生成与临床动脉粥样硬化性心血管疾病的关系

2023年1月19日，由中国医师协会核医学医师分会青年委员会举办的【文献导读】（第20期）活动圆满完成。本次导读活动由遵义医科大学第三附属医院（遵义市第一人民医院）和复旦大学附属上海市浦东医院共同承办，通过网上会议在线上开展，遵义医科大学第三附属医院核医学科任炳秀主任和复旦大学附属上海市浦东医院核医学科楼菁菁教授共同主持了本次活动。四川大学华西医院核医学科主任田蓉教授和复旦大学附属华山医院核医学科主任刘兴党教授莅临指导，并进行了精彩点评。中国医师协会核医学医师分会多名青年委员、核医学领域多名学者及研究生、规培生等近40余人参与了线上交流与讨论。

在第一篇文献导读中，遵义医科大学第三附属医院刘松松硕士研究生分享了《基于68Ga-NODAGA-RGD PET/CT显像研究大动脉粥样硬化血管生成与临床动脉粥样硬化性心血管疾病的关系》的临床研究文献。该文献于2021年11月发表在EJNMMMI Research（IF: 3.434）上，原文标题《Imaging angiogenesis in atherosclerosis in large arteries with 68Ga-NODAGA-RGD PET/CT: relationship with clinical atherosclerotic cardiovascular disease》，这是一项使用68Ga-NODAGA-RGD -PET评估大动脉粥样硬化血管生成与临床动脉粥样硬化性心血管疾病的关系的临床研究。

一、研究背景与目的

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要原因。脂质代谢障碍为动脉粥样硬化的病变基础，其特点是受累动脉病变从内膜开始，一般先有脂质和复合糖类积聚、出血及血栓形成，进而纤维组织增生及钙质沉着，逐渐出现动脉中层的蜕变和钙化，导致动脉壁增厚变硬、血管腔狭窄。血管壁内的新生血管由血管外膜延伸至内膜的毛细血管网组成，这些毛细血管被认为是斑块生长的重要调节因素，也是病变不稳定的关键因素，毛细血管密度增加与斑块内出血和斑块破裂有关[1-5]。

整合素αvβ3具有直接作用的动脉粥样硬化标志物，是一种跨膜糖蛋白。它参与新生血管形成过程中活化内皮细胞的迁移，也在内皮细胞、内侧和一些内膜平滑肌细胞中表达。在斑块晚期和动脉粥样硬化病变坏死区核心周围的CD68阳性巨噬细胞中也有αvβ3整合素的表达，在细胞-配体相互作用位点中含有一个独特的RGD氨基酸序列（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸），目前已有基于RGD的PET探针应用于临床试验。68 Ga-NODA GA-RGD是一种新兴的基于RGD的 PET 放射性示踪剂，是一种特异性 αvβ3 整合素 PET的配体，有研究表明其对αvβ3整合素具有很强的亲和力[6-15]。

基于以上背景，该文章的作者提出了68Ga- NODAGA-RGD可能作为动脉粥样硬化中炎症和血管生成的成像示踪剂。作者研究的目的是研究大动脉中动脉壁68Ga-NODAGA-RGD摄取与动脉粥样硬化性心血管疾病发病率之间的关系。

二、研究方法与统计分析

伦理审查：该研究中执行的所有程序都符合当地机构和/或国家研究委员会的道德标准，并符合1964年赫尔辛基宣言及其最后一次宣言修订或可比的伦理标准。并取得了该研究机构的伦理学许可证【(CER-VD #2018_01513) 】

1. 患者临床资料及分组

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）组：有ASCVD病史包括既往急性冠脉综合征(心肌梗死或不稳定型心绞痛)、稳定型心绞痛、冠状动脉血运重建术(经皮冠状动脉介入，冠状动脉搭桥手术和其他动脉血运重建手术)，中风和短暂性脑缺血发作和周围动脉疾病的患者以及患有任何类型临床记录的ASCVD的受试者。对照组：没有临床ASCVD记录的患者。其它资料收集：心血管危险因素包括年龄、性别、体重指数(BMI)、动脉高血压、高胆固醇血症，吸烟(现在或以前)和糖尿病史，抗癌治疗情况、最后一次抗癌治疗与PET/CT扫描的时间隔，他汀类药物的使用情况等。

2. 图像采集：

经肘前静脉注射190（175-210）MBq 68Ga-NODAGA- RGD，再注入10 mL 0.9% NaCl溶液冲洗导管，注射后63（59-71）分钟采集图像；设备：Discovery 690 TOF或 Bioggraph Vision 600 PET/CT；每个床位扫描3分钟（ Discovery ）或连续流动采集（ Biograph Vision ）重建PET数据：使用OSEM（ Discovery: 3 iterations, 16 subsets; Biograph Vision: 4iterations, 5 subsets ）采集头部至大腿中部的平扫CT进行衰减校正。

3. 图像分析：在屏蔽患者临床信息的情况下，采用视觉分析和专用软件（Syngo.Via,VB30 Siemens Healthcare）进行半定量分析。68 Ga- NODAGA RGD的最大标准化摄取值（SUVmax）在以下动脉段中测量：颈总动脉、升主动脉、主动脉弓、降主动脉、腹主动脉和髂动脉，收集六个测量值的SUV平均值（血池活性=六个SUV平均测量值的平均值）；根据血池活性校正SUVmax，以提供组织与背景比（TBR=SUVmax/血池活性）测量值，作为动脉示踪剂摄取的测量值。考虑所有评估段，计算每个患者的平均TBR（平均TBR）。TBRaorta: 升主动脉、主动脉弓、降主动脉和腹主动脉TBR测量的平均值。TBRcarotid是两个共同颈动脉TBR测量值的平均值。TBRiliac：两个髂动脉TBR测量的平均值。

斑块负荷的分级：在PET检查的同一动脉段壁行CT扫描检查确定是否存在钙化斑块(高密度壁区，衰减> 130Hounsfield单位)。钙化量根据先前验证的量表[18]进行半定量评分:0分:无钙化斑；1分:小的钙化斑块，覆盖面积小于血管周长的10%;2分:钙化斑块，占血管周长10-25%;3分:钙化斑块周长25-50%，4分:钙化斑块累及血管周长50%以上

为了了解68Ga-NODAGA-RGD病灶是否位于CT图像上的钙化斑块中，在50个TBR测量值最高的管状动脉段内，对最高的68Ga-NODAGA-RGD病灶与CT上的钙化部位进行肉眼比较。4. 统计学分析：Shapiro–Wilk检验检验数据分布，正态分布用平均值±标准差表示并使用t检验，非正态分布用中位数（四分位间距）表示并使用Mann–Whitney U检验；分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验；采用Pearson相关分析或Spearman相关分析平均TBR与既往心血管和心血管事件、年龄、性别、BMI、动脉高血压、高胆固醇血症、吸烟和糖尿病的相关性。

1、共有56例患者在作者的机构接受了68Ga-NODAGARGD PET/CT检查，其中44例可纳入回顾性研究，其中39例为接受肿瘤研究的患者，5例为颈动脉内膜切除术前检查的患者。44例患者中有8例(18%)有被归为ASCVD组，其余36例患者(82%）分类进入对照组；2、当比较平均TBR值时，既往接受全身抗癌治疗的患者与未接受全身抗癌治疗的患者之间无差异(分别为1.84 [1.57-1.89]vs.1.89 [1.62-2.24]，P=0.33)；3、动脉壁68Ga - NODAGA - RGD摄取与斑块负担：TBR最高的部位为降主动脉和腹主动脉(分别为1.97[1.72-2.33]和2.09[1.69-2.57])，而最低的部位为升主动脉和颈总动脉(分别为1.67[1.39-2.05]和1.57[1.31-1.78])。在TBR最高的50个管状动脉节段中，13个(26%)最高的68Ga-NODAGA-RGD灶与CT钙化对应，37个(74%)灶与CT钙化不对应。68Ga-NODAGA-RGD动脉摄取病灶示例如图2所示。钙化斑块评分在腹主动脉最高(2 [0-4])；

4、临床基线特征与斑块负担相关性：既往心脑血管事件及BMI与68Ga-NODAGA-RGD 平均TBR显著相关，平均TBR与吸烟、年龄、糖尿病和动脉高血压无显著相关性；5、组间定量分析：ASCVD组中平均TBR显著高于对照组，颈动脉TBR和髂动脉TBR在ASCVD组中有较高的摄取趋势。

68 Ga –NODAGA-RGD有望成为动脉粥样硬化疾病活动的非侵入性标志物，为高风险动脉粥样硬化的关键特征提供信息：炎症和血管生成。

整合素 αvβ3在斑块中的新生血管中表达，但也在CD68阳性的巨噬细胞中表达，无法确定 68Ga-NODAGA-RGD是否会优先与其中一个结合；与其他成像技术相比，PET系统的空间分辨率相对较低；没有对冠状动脉进行评估。不能排除患者以前的抗癌治疗对血管炎症的影响；使用单变量分析研究的患者数量相对有限，且样本不同，不能排除其他混杂因素对结果的影响。68 Ga-NODAGA-RGD是一种新兴的基于RGD的PET放射性示踪剂，是肿瘤、动脉粥样硬化等心血管疾病新生血管生成分子成像的重要靶点。其生理摄取较少，与血糖无相互作用，成像前无需禁食。

田蓉教授对该文献的学术背景、临床价值、未来科研方向等进行了深入的点评。该研究拓展了基于RGD肽靶向新生血管生成放射性核素显像的应用范围，具有一定的创新性，为评估动脉粥样硬化中炎症和血管生成提供了分子影像学证据。因而未来可能会成为动脉粥样硬化斑块内出血和斑块破裂风险预测点及危险分层点，对临床动脉粥样硬化斑块患者的远相关治疗及评估具有一定的意义。但该研究也存在一定的局限性，例如在分组方面仅有8例患者为ASCVD，样本量较小，仍需要更多样本研究。随后，李囡教授进行了总结。肯定了文献导读是训练研究生阅读文献能力，培养科研思维、探寻科研方向、实现科研构想的重要工具。同时，这个活动内容丰富，帮助大家开阔了视野，增长了见识，提升了核医学同仁参与科研的兴趣。

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