11种脊索瘤分子靶向药物的临床治疗进展与不良反应盘点

脊索瘤对常规放疗和细胞毒性化疗通常不敏感，手术是主要治疗选择。尽管镜下阴性切缘的肿瘤全切手术对良好预后是至关重要的，但较大的肿瘤体积，以及脊索瘤经常靠近重要和复杂的结构，使手术具有挑战性，局部复发率和转移率高。因此，迫切需要新的治疗策略来延长患者的生存期并提高生活质量。

1、目前已发现的脊索瘤治疗靶点有哪些？

对脊索瘤发病机制和分子机制的研究，促进了新治疗靶点的发现。

目前发现的一些脊索瘤发病机制的关键方面包括：磷酸酶及张力蛋白同源蛋白 (PTEN)的染色体缺失、脊索转录因子brachyury的体细胞复制、结节性硬化症 (TSC)、细胞周期素依赖性蛋白激酶抑制因子2A/2B基因、以及SMARCB1（INI-1）、PIK3CA基因的突变。另外，受体酪氨酸激酶(RTK)突变导致的调控异常也是脊索瘤发生发展的重要因素。这些都可能成为脊索瘤治疗的潜在靶点。

2、用于脊索瘤治疗的分子靶向治疗药有哪些？

靶向血小板衍生生长因子受体 (PDGFR) 和干细胞因子受体 (KIT) ：伊马替尼、达沙替尼；

靶向表皮生长因子受体 (EGFR) 和人表皮生长因子受体2 (HER2/neu)： 厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、西妥昔单抗；

靶向血管生成因子，如血管内皮生长因子受体 (VEGFR)：索拉非尼、帕唑帕尼和舒尼替尼等。

靶向哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)和蛋白激酶B（AKT）通路：替西罗莫司、西罗莫司

3、分子靶向药的临床治疗效果如何？

（1）伊马替尼

伊马替尼是一种靶向PDGFR和KIT的特异性酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，也是脊索瘤患者最常用的分子靶向药。

在一项伊马替尼单药治疗181名患者的回顾性研究中，根据RECIST标准， 4名患者达到部分缓解 (PR) (2.2%)，133名患者的病情持续稳定 (SD) (73.5%)，44名患者出现疾病进展 (PD) (24.3%)。

在对13项研究（85名患者）的荟萃分析中，33名患者达到部分缓解(38.8%)，23名患者维持病情稳定 (27.1%)，29名患者出现病情进展 (34.1%)。

上述研究中有73名表达PDGFRβ的脊索瘤患者。这些患者中，45.2%的患者达到部分缓解、31.5%病情稳定，23.3%的病例疾病进展。

关于中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），根据一项针对56名脊索瘤患者进行的II期试验，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为9个月和35个月。另一项针对46名脊索瘤患者的回顾性研究的中位无进展生存期为9.9个月。

一些研究报告了与伊马替尼相关的不良反应：水肿、慢性贫血、疲劳甚至亚急性脑室出血。

(2) 达沙替尼

达沙替尼是一种PDGFR和SRC抑制剂。在一项针对32名患者的II期研究中，中位无进展生存期为6.3个月，6个月的无进展生存率为54%。2年和5年总生存率分别为43%和18%。

根据Choi标准，6名患者获得客观缓解 (OR)。超过5%的患者出现乏力、发热、厌食、恶心和呕吐。

(3) 厄洛替尼

厄洛替尼是最常用的抗EGFR药物。在针对9名患者的厄洛替尼单药治疗的系统评估中，根据RECIST评估，两名患者报告部分缓解，五名患者病情持续稳定。其中三份病例报告中，全部患者达到部分缓解，两名患者的肿瘤显著缩小。

厄洛替尼的常见不良反应是皮疹。

另外，厄洛替尼也是脊索瘤分子靶向治疗联合方案中最常用的药物，对于EGFR阳性的脊索瘤，已显示出良好的临床疗效，可以作为伊马替尼难治性(无效或耐药)脊索瘤的第二选择。

林西替尼是一种 IGF-1R/胰岛素受体抑制剂。在一项1期临床实验中，与厄洛替尼联合使用治疗一名脊索瘤患者。

根据RECIST标准，该患者获得了18个月的部分缓解(PR)，以及5年的无进展生存期。

主要不良事件包括：心脏复极延迟（QTc间期延长）、肝功能异常、高血糖和厌食。

西妥昔单抗是一种抗EGFR单克隆抗体。在一份病例报告中，西妥昔单抗与厄洛替尼联合用于一名EGFR阳性脊索瘤患者。该患者获得了6个月的病情稳定（SD）。

在另外两项研究中，4名EGFR阴性的脊索瘤患者在接受了西妥昔单抗联合厄洛替尼的治疗后，出现病情进展，方案调整为厄洛替尼联合贝伐珠单抗。

贝伐珠单抗是一种抗VEGF单克隆抗体。针对耐药性脊索瘤，与厄洛替尼的联合用药显示出良好的临床效果与较高的耐受性。

治疗方案调整后，两名患者获得部分缓解（PR），另外两名患者病情稳定（SD）。一名患者观察到与治疗相关的疲劳。

西妥昔单抗和吉非替尼的双EGFR抑制剂联合方案，也被观察到对EGFR 阳性的脊索瘤有效。

在两例EGFR阳性的脊索瘤患者中，其中一名患者达到9个月的病情缓解，另一名患者的肿瘤体积减少44%。

这两例均报告了明显的不良反应：例如，皮疹、痤疮、腹泻和皮肤缺损等。

(4) 拉帕替尼

拉帕替尼是一种阻断EGFR和HER2/neu的双特异性抑制剂。一项针对18名EGFR阳性脊索瘤患者的II期临床试验，根据Choi标准，6名患者达到部分缓解，7名患者病情持续稳定，中位无进展生存期为6个月。而根据RECIST标准，所有患者均达到病情稳定，中位无进展生存期为8个月。

大多数患者经历了2级或高于2级的不良反应。

(5) 索拉非尼

索拉非尼是一种针对VEGFR和PDGFR 的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。在对27名脊索瘤患者 的II期试验中，一名患者观察到客观缓解（OR）。12个月的无进展生存率和总生存率分别为73.0%和86.5%。

另一项针对11名脊索瘤患者的研究中，根据RECIST，1名患者获得部分缓解，9名患者病情稳定，1名患者病情进展。另一项研究报告称，索拉非尼的无进展生存期为12个月。

索拉非尼的严重不良反应包括血小板减少和腹泻等，3级和4级毒性的发生率分别为77.8%和14.8%。

(6) 舒尼替尼

舒尼替尼是一种针对VEGFR和PDGFR的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。根据一项对9名患者进行的舒尼替尼II期试验，4名患者达到了病情稳定，同时肿瘤密度发生了下降，中位无进展生存期为12个月。在另外两项病例报告中，2名接受舒尼替尼治疗的患者至少达到了病情稳定，其中一名患者在病情稳定27个月后，获得了局部缓解。

舒尼替尼的毒性反应多为1级或2级，不良反应包括：疲倦、高血压、腹泻、恶心等。

(7) 帕唑帕尼

帕唑帕尼是另一种VEGFR抑制剂。根据对7名接受帕唑帕尼的脊索瘤患者的分析，其中4名患者获得病情持续稳定，中位无进展生存期为15个月。其余3名患者出现病情进展。

(8) 沙利度胺

沙利度胺是一种VEGF抑制剂，在伊马替尼、雷帕霉素和其他化疗失败后用于脊索瘤的二线治疗。根据两项病例报告，一名患者实现了50%的肿瘤缩小，但另一名患者出现了病情进展。这两个病例均报告了3级和4级的严重毒性。

(9) 雷帕霉素与依维莫司

mTOR抑制剂雷帕霉素或依维莫司的单一疗法对进展性脊索瘤无效。然而，在一些研究报告中，伊马替尼与依维莫司或西罗莫司联合使用，可产生良好的临床效果。因此，这种联合方案可用来治疗耐药性脊索瘤。

在一个病例报告中，依维莫司和伊马替尼的联合方案使一名患者病情持续稳定（SD），中位无进展生存期为16个月。

在另外一项病例系列报告中，伊马替尼和西罗莫司的联合方案，用于治疗10名伊马替尼难治性和mTOR阳性的脊索瘤患者。

根据 RECIST标准对其中9名患者进行了评估。其中1名患者获得部分缓解(PR)，7名病情持续稳定（SD），1名经历了病情进展（PD）。

同样方案也用于伊马替尼和舒尼替尼治疗无效的脊索瘤，但由于缺乏mTOR表达而无效。

在另一项I期临床试验中，对7名伊马替尼和舒尼替尼难治性脊索瘤患者，给予了伊马替尼和节律性环磷酰胺化疗的联合方案治疗。

根据RECIST标准的治疗评估结果为：中位无进展生存期10.2个月，12个月的无进展生存率和整体生存率分别为42.9%和85.7%。未观察到剂量限制性毒性和药代动力学方面的药物相互作用。

(10) Brachyury疫苗

根据针对11名脊索瘤患者进行的brachyury-重组酿酒酵母疫苗 (GI-6301) I 期临床试验，10名患者的中位无进展生存期为8.3个月。

根据RECIST，1名患者获得部分缓解，8名患者维持病情稳定，1名患者在3个月时出现病情进展。脊索瘤患者的临床获益率为70%。该疫苗的最常见不良反应为注射部位反应。

参考文献：

Meng, T., Jin, J., Jiang, C., Huang, R., Yin, H., Song, D., & Cheng, L. (2019). Molecular targeted therapy in the treatment of chordoma: a systematic review. Frontiers in oncology, 9, 30.