2023年ASCO-GI胃癌内科诊疗重要进展

2023年ASCO-GI胃癌摘要速览

Zolbetuximab + mFOLFOX6作为claudin-18.2+（CLDN18.2+） / HER2-局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界部（mG/GEJ）腺癌患者的一线治疗：来自Ⅲ期SPOTLIGHT研究的主要结果（abstract LBA292）

背景：HER2−转移性胃癌和胃食管交界处腺癌患者的一线治疗通常选择化疗和免疫治疗，但治疗需求仍未得到满足。CLDN18.2 在正常胃粘膜细胞中表达，并保留在转移性胃癌和胃食管交界处腺癌细胞中。在 FAST 研究中，以CLDN18.2为靶点的Zolbetuximab联合化疗可延长局部晚期不可手术切除或转移性胃癌和胃食管交界处腺癌患者的生存期（OS）。SPOTLIGHT (NCT03504397) 是一项全球、多中心、双盲、随机的III期试验，旨在评估Zolbetuximab联合mFOLFOX6（奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶联合用药方案）对比安慰剂联合mFOLFOX6 一线治疗CLDN18.2+/HER2−的局部晚期不可手术切除或转移性胃癌和胃食管交界处腺癌的有效性和安全性。

方法：既往未治疗的CLDN18.2+（IHC 检测 ≥75% 肿瘤细胞中度至强膜染色）/HER2-局部晚期不可手术切除或转移性胃癌和胃食管交界处腺癌患者被1:1随机分配到zolbetuximab IV 800 mg/m2（周期C1D1），随后600 mg/m2（C1D22，以后每3周一次）+ mFOLFOX6 IV（D1，D15，D29），共4个周期（42天/周期），或者安慰剂+ mFOLFOX6组。无PD的患者继续应用zolbetuximab或安慰剂>4个周期，根据研究者自行决定联合化疗（亚叶酸+5-FU），直到疾病进展或达到停药标准。主要终点为由IRC根据RECIST v1.1评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括OS、客观缓解率（ORR） 和安全性。各治疗组间的疗效差异采用分层对数秩检验；如果PFS显著，则检验OS。（研究方法见图1。）

结果：2735例患者进行筛查，最后565例患者被1:1随机分配到zolbetuximab + mFOLFOX6 (N = 283)或安慰剂+ mFOLFOX6 (N = 282)。与安慰剂+ mFOLFOX6组相比，zolbetuximab + mFOLFOX6组PFS有显著改善(10.61个月 vs. 8.67个月，HR 0.751，P=0.0066)；次要终点OS也有显著改善(18.23个月vs. 15.54个月，HR 0.750, P=0.0053, < 0.0135 作为界限)。治疗组间ORR相似。zolbetuximab + mFOLFOX6组最常见的治疗期间不良事件（TEAE）为恶心(zolbetuximab组82.4% vs.安慰剂组60.8%)、呕吐(67.4% vs. 35.6%)和食欲下降(47.0% vs. 33.5%)；两组严重TEAE的发生率相似(44.8% vs. 43.5%)。（结果见下图）

结论：靶向CLDN18.2的zolbetuximab联合mFOLFOX6一线治疗CLDN18.2+/HER2-的局部晚期不可手术切除或转移性胃癌和胃食管交界处腺癌，在PFS和OS方面都实现了统计学意义的显著改善。TEAE与之前的研究一致。Zolbetuximab联合mFOLFOX6治疗可能是这类患者的新选择。临床试验信息：NCT03504397。

INTEGRATE IIa：瑞戈非尼 vs. 安慰剂治疗难治性晚期胃食管癌（AGOC）的随机、双盲、Ⅲ期研究——由澳大利亚胃肠道试验组（AGITG）主导的一项研究（abstract LBA294）

背景：在二线治疗后，AGOC的选择有限。瑞戈非尼是一种口服多靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向血管生成、基质和致癌性受体酪氨酸激酶（TK），在INTEGRATE II期随机试验中，瑞戈非尼与安慰剂(PBO)相比，在所有区域/亚组中延长无进展生存期(PFS) (JCO 2016 43(23):2728-2735)。INTEGRATE IIa的设计旨在探讨瑞戈非尼是否提高了总生存（OS）。

方法：双盲、安慰剂对照、III期试验采用2:1随机分组，比较瑞戈非尼+最佳支持治疗(BSC) vs. 安慰剂+ BSC疗效，按肿瘤位置(胃食管交界区vs.胃)、地理区域(亚洲vs.世界其他地区)、既往VEGF抑制剂(是vs.否)分层。患者入组标准：组织学/细胞学上证实的AGOC，可评估的转移性/局部晚期疾病，既往应用铂类药物+氟嘧啶≥2线治疗失败/不耐受。主要目标：整个研究人群的OS。亚洲亚组人群的OS是一个关键的次要目标。250例患者至少发生221起事件，对检测出OS风险比（HR）为0.67则可提供80%的统计效能。合并Ⅱ期INTEGRATE研究数据的合并OS分析也计划进行。次要终点包括PFS、客观缓解率、安全性和生活质量。（方法见下图1）

研究方法1

结果：共纳入来自5个国家的251例患者，其中157例来自亚洲(韩国、台湾、日本)；169例接受瑞戈非尼治疗，82例接受安慰剂治疗。238例事件后，瑞戈非尼组 vs. 安慰剂组的中位OS为4.5个月 vs. 4.0个月 (HR 0.70，95% CI 0.53-0.92，P = 0.011)，12个月生存率为19% vs. 6%，中位PFS为1.8个月 vs. 1.6个月(HR 0.52，95% CI 0.40-0.69，P≤0.0001)。经过预先计划的多样性调整后，不同地区(亚洲与非亚洲)或其他预先指定的亚组之间没有统计学上的显著差异。合并分析中位OS为5.0个月vs. 4.1个月 (HR 0.69，95% CI 0.56-0.87，P = 0.001)。瑞戈非尼毒性与既往报道相似。（结果见下图2）

图2.研究结果

结论：与安慰剂相比，瑞戈非尼在晚期难治性AGOC中提高了生存率，提供了一种新的治疗选择。这一结果为联合疗法研究提供了一个治疗平台。INTEGRATE IIb是一项正在进行的国际随机III期临床试验，比较瑞戈非尼+纳武利尤单抗与标准化疗方案(NCT0487936)。临床试验信息：NCT02773524。

纳武利尤单抗（nivolumab）联合化疗 vs. 化疗一线治疗晚期胃癌/胃食管连接处癌/食管腺癌（GC/GEJC/EAC）：CheckMate 649研究的3年随访数据（abstract 291）

背景：与化疗相比，纳武利尤单抗+化疗在既往未经治疗的晚期GC/GEJC/EAC患者中表现出更高的总生存期（OS）和有临床意义的无进展生存期（PFS），以及具有可接受的安全性，从而在包括美国在内的多个国家获批。在2年的随访后，纳武利尤单抗+化疗依旧显示出具有临床意义的疗效改善。本次研究公布了CheckMate 649研究中纳武利尤单抗+化疗vs.化疗的疗效和安全性的3年随访数据。

方法：研究纳入了既往未经治疗、不可切除的晚期或转移性GC/GEJC/EAC的成年患者，而不考虑程序性死亡配体1 (PD-L1)的表达。排除已知Her2阳性的患者。患者随机接受纳武利尤单抗 (360 mg Q3W或240 mg Q2W) +化疗(XELOX Q3W或FOLFOX Q2W)、纳武利尤单抗+伊匹木单抗、或化疗三组。纳武利尤单抗+化疗与化疗的双主要终点是PD-L1 阳性评分（CPS）≥5患者的OS和PFS。研究方法见图1。

研究方法见图1

结果：581名患者随机分配至纳武利尤单抗+化疗组或化疗组。在最少36个月的随访中，在PD-L1 CPS≥5的患者和所有随机患者中，纳武利尤单抗联合化疗组继续显示出OS和PFS的优势。（36个月OS见图2，36个月PFS见图3，研究结果见表1）在基线时有可测量病变的PD-L1 CPS≥5的患者中，纳武利尤单抗+化疗组的客观反应率（ORR）为60%（95% CI 55-65），化疗组为45%（95% CI 40-50）；在所有随机患者中，纳武利尤单抗+化疗组的ORR为58%（95% CI 54-62），化疗组为46%（95% CI 42-50）。纳武利尤单抗联合化疗组比化疗组的缓解更持久：在PD-L1 CPS≥5的患者中，中位缓解持续时间（mDOR）分别为9.6个月（95% CI 8.2-12.4）vs. 7.0个月（95% CI 5.6-7.9）；在所有随机患者中，mDOR分别为8.5个月（95% CI 7.7-9.9）vs. 6.9个月（95% CI 5.8-7.2）。在大多数预先设定的亚组中，观察到纳武利尤单抗联合化疗对OS的益处，没有发现新的安全信号。

图2.36个月OS

图3.36个月PFS

表1.研究结果

结论：经过3年的随访，纳武利尤单抗联合化疗继续表现出有临床意义的长期生存获益，且安全性可接受，进一步支持其作为晚期GC/GEJC/EAC患者的标准一线治疗。临床试验信息：NCT02872116。

INTEGRATE IIa：瑞戈非尼 vs. 安慰剂治疗难治性晚期胃食管癌（AGOC）的随机、双盲、Ⅲ期研究——由澳大利亚胃肠道试验组（AGITG）主导的一项研究（abstract LBA294）

背景：在二线治疗后，AGOC的选择有限。瑞戈非尼是一种口服多靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向血管生成、基质和致癌性受体酪氨酸激酶（TK），在INTEGRATE II期随机试验中，瑞戈非尼与安慰剂(PBO)相比，在所有区域/亚组中延长无进展生存期(PFS) (JCO 2016 43(23):2728-2735)。INTEGRATE IIa的设计旨在探讨瑞戈非尼是否提高了总生存（OS）。

方法：双盲、安慰剂对照、III期试验采用2:1随机分组，比较瑞戈非尼+最佳支持治疗(BSC) vs. 安慰剂+ BSC疗效，按肿瘤位置(胃食管交界区vs.胃)、地理区域(亚洲vs.世界其他地区)、既往VEGF抑制剂(是vs.否)分层。患者入组标准：组织学/细胞学上证实的AGOC，可评估的转移性/局部晚期疾病，既往应用铂类药物+氟嘧啶≥2线治疗失败/不耐受。主要目标：整个研究人群的OS。亚洲亚组人群的OS是一个关键的次要目标。250例患者至少发生221起事件，对检测出OS风险比（HR）为0.67则可提供80%的统计效能。合并Ⅱ期INTEGRATE研究数据的合并OS分析也计划进行。次要终点包括PFS、客观缓解率、安全性和生活质量。（方法见下图1）

图1.研究方法

结果：共纳入来自5个国家的251例患者，其中157例来自亚洲(韩国、台湾、日本)；169例接受瑞戈非尼治疗，82例接受安慰剂治疗。238例事件后，瑞戈非尼组 vs. 安慰剂组的中位OS为4.5个月 vs. 4.0个月 (HR 0.70，95% CI 0.53-0.92，P = 0.011)，12个月生存率为19% vs. 6%，中位PFS为1.8个月 vs. 1.6个月(HR 0.52，95% CI 0.40-0.69，P≤0.0001)。经过预先计划的多样性调整后，不同地区(亚洲与非亚洲)或其他预先指定的亚组之间没有统计学上的显著差异。合并分析中位OS为5.0个月vs. 4.1个月 (HR 0.69，95% CI 0.56-0.87，P = 0.001)。瑞戈非尼毒性与既往报道相似。（结果见下图2）

图2.研究结果

食管和食管胃连接腺癌的新辅助试验（Neo-AEGIS）：最终主要结果分析

背景：局部晚期食管和食管胃交界处（AEG）的最佳联合治疗方法仍存在争议，特别是多模式治疗CROSS方案或围手术期化疗何种方案更优越。Neo-AEGIS是第一个随机临床试验，直接比较CROSS方案（卡铂/紫杉醇、41.4Gy放疗）与改良MAGIC方案（表阿比星、顺铂[奥沙利铂]、5-FU[卡培他滨]）方案（2018年前）和更晚的FLOT（多西紫杉醇、5-FU、亚叶酸、奥沙利铂）方案。

方法：在24家研究中心（爱尔兰、英国、丹麦、法国、瑞典）将377例cT2-3N0-3M0 AEG患者随机分配进行CROSS方案或围手术期化疗（ECF/ECX/EOF/EOX-2018年前，FLOT-2019/2020）。主要结果是总生存率。初始把握度的计算是基于10%的CROSS方案优势。在第一次无效分析（70例事件）后，这一方法被修改为围手术期化疗的非劣效性边际为5%。次要终点包括毒性、病理反应的测量以及术后并发症。（方法见下图1）

图1.研究方法

结果：在362例可评估患者中，178例患者被分配至CROSS方案组，184例分配至MAGIC/FLOT方案组（157/27），90%为男性，中位年龄64岁（35-83岁），84%为cT3，58%为cN1。在中位随访34.2个月（0.43- 111.8）时，分别有186例死亡，其中91例CROSS组和95例MAGIC/FLOT组，预测3年生存率分别为57%（95% CI 49-64）和55%（95% CI 47-62）（HR 1.03，95% CI 0.77-1.38）。（OS见图2）

图2.OS结果

结论：该随机对照试验显示，围手术期化疗在总生存期这一主要终点上非劣效于CROSS 方案，尽管有生物标志物提示CROSS方案组局部肿瘤缓解的程度更大。肿瘤和手术结局与当前最佳标准一致。这些数据有力地支持现代实践中临床决策的均势性。临床试验信息：NCT01726452。

INFINITY：曲美木单抗和度伐利尤单抗（tremelimumab+durvalumab）作为微卫星高度不稳定（MSI-H）可切除的胃或胃食管交界处腺癌（GAC/GEJAC）患者的新辅助治疗的多中心、单臂、多队列II期试验

背景：在可切除的GAC/GEJAC中，MSI状态与更好的生存率和潜在的化疗获益不足相关。考虑到MSI肿瘤对免疫治疗的高反应性，新辅助治疗或确定性的双重CTLA-4/PD (L)-1抑制治疗或许有可能省去化疗或手术。

方法：INFINITY是一项多中心、单臂、多队列II期试验（NCT04817826），其目的是研究曲美木单抗和度伐利尤单抗（tremelimumab+durvalumab）作为新辅助治疗（队列1）或确定性治疗（队列2）对于MSI-H、错配修复缺陷（dMMR）和EBV阴性的可切除GAC/GEJAC的有效性和安全性。在队列1中，患者接受了12周的单次高剂量曲美木单抗300 mg+度伐利尤单抗1500 mg q4w（T300/D）治疗，共3个周期，随后进行手术。主要终点为T300/D后ctDNA阴性的pCR率（ypT0N0）。次要终点：无病生存期、总生存期、生活质量。探索性终点：pCR与临床变量的相关性、通过IHC 22C3评估的PDL-1 CPS、通过Foundation One评估的肿瘤突变负荷（TMB）、液体活检和其他生物标志物的相关性。队列2调查了相同治疗方案后的非手术管理。

结果：在队列1中招募了18例MSI-H/dMMR可切除的cT2-4或任何N分期的 GAC/GEJAC患者。1人撤回了同意，2人在放射学和内窥镜检查（正在进行中）方面获得了完全的临床病理结果，并拒绝手术。在15例可评估的患者中，1例有疾病进展，14例接受手术切除。pCR率为60%（9/15），主要完全病理反应（＜10%活细胞）为80%。所有pCR患者术前ctDNA状态均为阴性。T4患者的pCR率为1/6（17%），T2-3患者的pCR率为8/9（89%），与基线N分期状态没有相关性 (p=0.011)，PD-L1 CPS与预后无关，TMB与pCR无显著相关性（非pCR组TMB中位数为26，pCR组为40，p=0.2）。在进行安全性评估的18例患者中有3例患者发生≥3级的免疫相关AEs：结肠炎、肺炎、肝毒性，均经高剂量类固醇治疗缓解，未影响手术。2例患者术后死于疾病或AEs以外的其他原因，而其余患者未观察到疾病复发。

结论：术前T300/D治疗3个月是安全的，为MSI-H、dMMR的GAC/GEJAC患者提供了良好的疗效证明。这些结果为研究T300/ D后临床、病理和分子（ctDNA微小残留疾病）完全缓解患者的NOM开辟了道路。在IDMC评估和制定方案后，队列2开始入组，并修改为仅包括在腹腔镜分期中确诊的cT2-3肿瘤患者。临床试验信息：NCT04817826。

一项比较S- 1辅助化疗4个疗程和8个疗程对病理II期胃癌的随机III期临床试验的5年随访结果：JCOG1104（OPAS-1）

背景：术后S-1（80mg/m2/d，每周期给药4周，停药2周），共8个疗程，是病理（pStage）II期胃癌的标准辅助化疗。为了缩短S-1化疗的时间，我们进行了一项III期试验，以确认4疗程的S-1治疗II期胃癌的无复发生存期（RFS）的非劣效性。当研究入组590名患者时，由于无效，该研究在第一次中期分析时结束。4个疗程的3年RFS为89.8%，8个疗程的RFS为93.1%（HR 1.84，95% CI 0.93-3.63）。本次是这项研究最后5年随访结果。

方法：纳入标准是病理分期（pStage）II期（T1 和T3N0除外）（7版TNM分期），ECOG体力状态0-1，cStage＞II的R0切除D2淋巴结清扫患者或cStage I期的D1+淋巴结清扫患者，手术后7周内，年龄在20和80岁之间。总样本量为1,000，两组3年RFS为85%，非劣效性风险比（HR）为1.37，单边alpha水平和统计效力分别为5%和80%。

结果：2012年2月至2017年3月，共纳入590例患者，每组295例。当研究结束时，被分配到4个疗程组的患者被告知主要结果，并建议他们继续接受S-1治疗直到8个疗程。最终随访数据的截止日期为2022年3月22日，存活患者的中位随访期为6.0年（IQR；5.0-7.2）。在4个疗程组中，当研究在中期分析结束时，有27例患者正在接受S-1治疗。其中，22例患者表示愿意继续S-1治疗直至8个疗程。3/5年的RFS率为：4个疗程组90.1%/85.6%；8个疗程组92.2%/87.7%（HR 1.27，95% CI 0.85-1.89）。3/5年的总生存率为：4个疗程组93.2%/88.6%；8个疗程组94.9%/89.7%（HR 1.12，95% CI 0.72-1.75）。相比8个疗程组，4个疗程组的累积复发率HR为1.38（95% CI 0.85-2.24）。在4个疗程组患者中更常观察到复发（4个疗程组38例，8个疗程组28例）。相比8个疗程组，4个疗程组的腹膜复发累积发生率HR为1.54（95% CI 0.82-2.89）。

结论：最终的随访数据证实了中期分析的主要结果。强烈推荐对pStage II期胃癌进行S-1辅助化疗1年。临床试验信息：000007306。

HERIZON：HER2靶向多肽疫苗HER-Vaxx（IMU-131）联合标准化疗治疗HER2过表达的转移性或晚期胃/GEJ腺癌患者的Ⅱ期研究——总生存期分析（abstract 289）

背景:　B淋巴细胞刺激HER2疫苗HER-Vaxx（IMU-131）的主动免疫已显示出与HER2特异性抗体相关的临床反应（Wiedermann et. al., Clinical Cancer Research, 2021）。HERIZON研究基于具有里程碑意义的ToGA研究（Bang et. al., The Lancet, 2010），纳入HER2/neu过表达的、初始接受HER2靶向治疗的转移性或晚期胃/GEJ腺癌患者。

方法：36例患者被随机分为HER-Vaxx +标准化疗组和单独标准化疗组。主要终点为总生存（OS）。HER-Vaxx +化疗组患者于第0、14、35、77天、随后每63天肌肉注射50μg HER-Vaxx，直至疾病进展。两组患者从第0天开始接受化疗，然后每21天接受一次化疗，最多6个周期或直到疾病进展。标准化疗方案为顺铂+ 5FU/卡培他滨，或奥沙利铂+卡培他滨。统计学分析预先规定单侧假阳性概率为0.10。研究方法见图1。

图1.研究方法

结果：在随机分组的36例患者中（19例接受HER-Vaxx联合化疗，17例接受单独化疗），32例患者在最终分析时出现生存事件（HER-Vaxx联合化疗组15例，化疗组17例）。所有患者均接受奥沙利铂+卡培他滨化疗。分析显示，与单独化疗相比，HER-Vaxx联合化疗组患者的生存获益为42%，即总生存期获益HR为0.580（80% CI 0.362-0.927），P值为0.066，具有统计学意义。接受HER-Vaxx联合化疗患者的中位OS为13.9个月，而接受单独化疗患者的中位OS为8.3个月。HER-Vaxx联合组vs. 单独化疗组的中位缓解持续时间为30周 vs. 19周。两个治疗组之间的安全性没有差异，表明HER-Vaxx不会在标准化疗基础上增加毒性。HER-Vaxx诱导持续性HER2特异性抗体，与临床缓解相关。结果见图2。

图2.研究结果

结论：这些数据表明，在HER2过表达的胃/GEJ腺癌患者中，HER-Vaxx主动HER2免疫是安全的，并且提供了相对于标准化疗更好的临床益处。临床试验信息：NCT02795988。

来源：钱塘论胃肠