左乙拉西坦用于危重患者时需要首剂加倍吗？不要

——图源uptodate

抗癫痫发作药物（antiseizure drug，ASM）都具有抑制癫痫发作的作用，但其药理学特性有诸多不同。通常根据主要作用方式进行分类，不过很多药物的确切作用机制尚不清楚或怀疑存在多种作用机制，如上图。

左乙拉西坦，是一种广谱ASM，获批用作以下情况的辅助治疗：儿童及成人癫痫患者的局灶性发作，≥12岁青少年肌阵挛性癫痫患者的肌阵挛性发作，以及≥6岁特发性全面性癫痫患者的原发性全面强直阵挛性发作。

国内左乙拉西坦制剂说明书适应症

1、左乙拉西坦口服溶液：用于成人、儿童及一个月以上婴幼儿癫痫患者部分性发作的加用治疗。 

2、左乙拉西坦缓释片：用于12岁及以上的癫痫患者部分性发作的治疗。

3、左乙拉西坦片：用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作(伴或不伴继发性全面性发作)的治疗。用于成人及16岁以上青少年癫痫患者全面性强直阵挛发作的加用治疗。

4、左乙拉西坦注射浓溶液：用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作(伴或不伴继发性全面性发作)的加用治疗。本品可在患者暂时无法应用口服制剂时替代给药。

超说明书适应症：

难治性癫痫、癫痫持续状态、儿童癫痫、预防术后癫痫、偏头痛、脑胶质瘤、神经保护作用。

药代动力学：左乙拉西坦具有良好的线性药动学特征，口服生物利用度接近100%，口服约1h后达到血浆浓度峰值，24-48h达到稳态浓度。

（生物利用度=口服后血液药物浓度/静脉给药后的血液药物浓度×100%，结果越接近100%，表示口服药物被吸收入血的程度与静脉注射越接近）

用法用量

成人的初始给药剂量为500mg bid，研究显示该药起效非常迅速，左乙拉西坦(500mg，一日2次)治疗组第1日就达到无癫痫发作状态的患者比例显著高于安慰剂组。

——French J, Arrigo C. Rapid onset of action of levetiracetam in refractory epilepsy patients[J]. Epilepsia, 2005, 46(2): 324-326.

一份报道纳入37例成人癫痫患者，发现单次口服1500mg负荷剂量的耐受性良好，且可快速达到治疗性血清浓度。研究涉及方案为：首次1500mg，12h后维持剂量为500-1000mg。

——Koubeissi M Z, Amina S, Pita I, et al. Tolerability and efficacy of oral loading of levetiracetam[J]. Neurology, 2008, 70(22 Part 2): 2166-2170.

但是目前这种负荷剂量的方案，没有形成广泛的共识及推荐意见。

以下为4种不同制剂说明书中的用量及调整方案，无明显差异。

仅推荐肾衰竭并透析的患者首次服用750mg/d，较500mg稍高，但是总剂量仍偏低。

药物代谢和相互作用

左乙拉西坦的代谢依靠水解酶，不依赖于CYP系统，使其不太可能与其他ASM、激素避孕药或常用于器官移植的免疫抑制药物产生药动学相互作用。

一些研究发现，同时使用具有酶诱导作用的ASM时，左乙拉西坦的清除增加约平均25%，但目前认为这种影响的临床意义不大。

不良反应

左乙拉西坦的耐受性相对较好。最常见的不良事件包括乏力、嗜睡、头晕和感染(上呼吸道感染)。大多数不良事件为轻度至中度，最常发生于最初的剂量调整阶段。

神经精神方面的副作用可在最初的剂量调整期过后出现，可能是停药的最常见原因。一项纳入354例患者的上市后调查研究显示，左乙拉西坦的最常见副作用为镇静，发生率为11%，但情绪障碍并不罕见(5%)，且更可能导致停药。另外有3%的患者因精神系统不良反应(行为障碍或精神病)而停药。

在儿童中，行为问题和嗜睡是最常报道的副作用(分别为11%和8%)。一些报道显示，补充维生素B6可能降低左乙拉西坦的神经精神不良反应，但研究多为回顾性且质量低，无法控制可能存在的偏倚。

其他个案报道和观察性研究表明，使用左乙拉西坦时激越和攻击性增加，在某些患者中可能引起问题，特别是存在智力障碍的患者和有基线行为问题的患者。

在开始左乙拉西坦治疗的最初几周(特别是剂量较大时)，这类患者出现癫痫发作反常恶化的风险也可能升高。

一些研究报道，小部分接受左乙拉西坦的患者会出现有问题的体重减轻。少数患者使用左乙拉西坦时还可出现可逆性血小板减少。

——uoptodate

——Hirsch L J, Arif H, Buchsbaum R, et al. Effect of age and comedication on levetiracetam pharmacokinetics and tolerability[J]. Epilepsia, 2007, 48(7): 1351-1359.

——Delanty N, Jones J, Tonner F. Adjunctive levetiracetam in children, adolescents, and adults with primary generalized seizures: open‐label, noncomparative, multicenter, long‐term follow‐up study[J]. Epilepsia, 2012, 53(1): 111-119.

《儿童癫痫共患孤独症谱系障碍诊断治疗的中国专家共识》指出，对于癫痫共患 ASD 患儿，在选择抗癫痫药物（AEDs）时首先应考虑对癫痫发作的控制，可根据癫痫发作类型和癫痫综合征类型选择 AEDs，包括丙戊酸、拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、卡马西平等。选择治疗药物时，应特别注意药物对智力的影响。一些研究发现，丙戊酸、卡马西平、拉莫三嗪等 AEDs 能够在治疗癫痫的同时，改善 ASD 相关症状。国外文献显示，丙戊酸作为经典的广谱AEDs，是治疗癫痫共患 ASD 最常用的 AEDs。

其次，选择 AEDs 应兼顾到患儿本身的情绪、行为和认知等表现及药物不良反应。例如，丙戊酸钠、拉莫三嗪有助于稳定患儿情绪，对患儿的交流、注意、情绪和行为的影响更小。有研究显示，部分 AEDs 如苯妥英钠、氯硝西泮、卡马西平、苯巴比妥、左乙拉西坦等可能加重患儿睡眠、交流、行为、注意力和情绪问题；托吡酯治疗癫痫患儿，可能引起持续性的认知和行为恶化。治疗时应予以关注。

总结

左乙拉西坦的口服吸收程度高，与静脉制剂无明显差异，首次给药后即可达到治疗性血清浓度。重症患者多合并肾功能衰竭，目前仅推荐透析患者首次服用750mg，但每日1次。增加剂量并不会明显提高治疗效果，反而会增加嗜睡、精神异常等不良反应。

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