【话险危夷】无创通气失败后新冠肺炎患者在21天机械通气期间肺复张的可能性和肺过度扩张的风险：新冠肺炎观察性试验

背景：有关新冠肺炎相关呼吸衰竭时肺呼吸力学和气体交换的数据有限。本研究旨在探讨机械通气过程中的呼吸力学和气体交换、肺再生能力和过度扩张的风险。                        

方法：这是一项前瞻性观察性研究，研究对象为塞奇诺夫大学重症监护室收治的患有新冠肺炎的危重机械通气患者（n=116）。主要终点为：机械通气患者第1天至第7天呼气末正压（PEEP）水平在最低驱动压力与最高SpO2和数字之间平衡点。我们测量了不同预设潮气量的PEEP水平（14、12、10和8 cmH2O），以及预设PEEP水平下潮气量增加100 ml和200 ml，并计算第1、3、5、7、10、14和21天的静态呼吸系统顺应性（CRS）、PaO2/FiO2、肺泡死腔和通气率。                        

结果：第1天的“最佳”PEEP水平为11.0（10.0-12.8）cmH2O，第7天为10.0（9.0-12.0）cmH2O。27.6%的患者在第1天和9.2%的患者第7天观察到对肺复张的积极反应。PEEP从10 cmH2O增加到14 cmH2O，VT增加100和200 ml导致CRS从第1天到第14天显著降低（p<0.05）。第1天，非幸存者的通气率为2.2（1.7–2.7），1.9（1.6–2.6），仅幸存者的通气比在第7天下降（p<0.01）。第1天，非幸存者的PaO2/FiO2为105.5（76.2–141.7）mmHg幸存者（p=0.002）。在幸存者中，PaO2/FiO2在第3天升高（p=0.008），然后在第7天和第10天之间升高（p=0.046）。                        

结论：新冠肺炎患者的肺部复张率较低，在发病过程中下降，但肺过度扩张发生在“中等”PEEP和VT水平。幸存者的气体交换在第7天之后有所改善，并与CRS不匹配。                        

试验注册：  ClinicalTrials.gov，NCT04445961。2020年6月24日注册。                        

关键词： 新冠肺炎、呼气末正压、肺损伤、肺部复张性、肺部劳损、急性呼吸窘迫综合征                        

背景

大多数与新冠肺炎相关的急性呼吸衰竭患者符合急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的标准，通常需要有创机械通气。在这些患者中，了解气体交换异常的主要特征、呼吸力学和肺复张性可能至关重要，以便对呼气末正压（PEEP）、潮气量和复张动作的使用进行适当调整。Gattinoni L等人最近提出的新冠肺炎相关ARDS的两种表型：晚期的L表型（低肺弹性和低吸收性）和H表型（高肺弹性和高吸收性）。相反，在比较研究中，COVID相关ARDS与原发性非COVID相关性ARDS相似。然而，观察性研究表明，这些患者的最佳PEEP水平和肺部可募集性具有高度可变性，并且主要在机械通气的前7天。                        

本研究的目的是研究机械通气前21天的呼吸力学和气体交换新型冠状病毒肺炎相关急性呼吸衰竭患者呼气末正压（PEEP）、可复吸性评估和蜗壳损伤风险。                        

方法

研究设计                        

这是一项前瞻性观察性临床研究（Clini-calTrials.gov NCT04445961），于2020年5月1日至8月14日在谢切诺夫大学（俄罗斯莫斯科）三家医院的重症监护室（ICU）进行。该研究获得了机构伦理委员会的批准。                        

患者                        

每天对所有机械通气患者（侵入性和非侵入性）进行资格筛选。我们纳入了新冠肺炎相关呼吸衰竭患者，这些患者在术后需要有创机械通气无创通气（NIV）失败。排除标准为：1） 外周氧饱和度（SpO2）>93%，辅助呼吸肌（胸骨-乳突肌和斜角肌）无可见功，常规氧疗（氧流量<15 l/min）或无创通气无疲劳；2） 危及生命的心律异常-尽管去甲肾上腺素剂量>2µg/kg/min，但血压和/或收缩压<80 mmHg；3） 原发性肺病（例如间质性肺病、肺气肿）或肺部肿瘤转移；4） 伴有肺外器官功能障碍的慢性失代偿疾病（肿瘤进展、肝硬化、充血性心力衰竭）；6） 无张力昏迷。如果ICU住院时间因任何原因少于24小时，我们将患者退出分析。                        

测量                        

研究开始时，所有患者均采用仰卧位辅助压力控制容积保证模式进行机械通气，潮气量（VT）设定为预测体重（PBW）的6–8 ml/kg，呼气末正压设定为8 cmH2O，吸气时间为0.8–1.1 s，以防止空气滞留呼气时，呼吸频率（RR）设定为16–28动脉二氧化碳压力（PaCO2）35–50 mmHg，氧气吸入分数（FiO2）设定在最低水平以达到SpO2 93–96%。患者使用异丙酚输注镇静至镇静评分（RASS）-3–4分，如果患者在压力-时间曲线上有吸气摆动和/或除RASS-4外的辅助呼吸肌的可见功，则患者会瘫痪。                        

我们在PEEP水平为14、12、10和8 cmH2O时，通过吸气保持动作测量了3 s的平台压力（Pplat），并计算了第1、3、5、7、10、14、21和28天（如果适用）的驱动压力（DP）作为Pplat PEEP和静态呼吸系统顺应性（CRS）。我们在所述时间点将PEEP水平设置为最低DP和最高DP的平衡点-测试SpO2。我们观察患者在PEEP设置后至少15分钟，以确定最高SpO2和最佳FiO2。PEEP设置后，我们分两步分别增加了100 ml和200 ml的潮气量，并通过DP和CRS计算（作为招募动作的一部分，在第1天和第7天）测量了每一步的Pplat。为了在体积增加期间正确计算CRS，我们通过以下公式计算了“标准化”CRS将预测体重的潮气量（ml/kg）除以驱动压力。                        

此外，在第1天和第7天，我们使用招募管理器（RM），在预设的PEEP水平下，将15个呼吸周期的潮气量加倍（通过每100 ml的几个步骤达到加倍的潮气量）。在我们将FiO2设置为SpO2 90%。在操作之前和结束时，我们通过Radical-7测量了体积描记变化指数（PVI）显示器（美国加利福尼亚州欧文市Masimo）。如果SpO2在RM后5分钟内升高至95%或更高，我们将RM定义为有效。                        

患者俯卧姿势至少如果导致SpO2增加超过5%，则每天16小时，但体重指数>40 kg/m2的患者（他们处于侧卧位）和俯卧位导致驾驶压力增加的患者除外。如果患者意识清醒或镇静，则将通气模式切换至Pres-sure Support模式直到RASS 0–2，呼吸和血流状态稳定，辅助呼吸肌无可见工作，切换后呼吸模式稳定。根据Pplat设置压力支持水平，并进行校正，以使托宾指数（呼吸频率/VT）小于70。在机械通气的第3天进行气管造口术。                        

实验室测试                        

在PEEP和容积试验之前，我们测量了动脉血中氧分压（PaO2）、动脉血中二氧化碳分压（PaCO2）、pH、呼气末二氧化碳张力（PetCO2）、计算的PaO2/FiO2比值、肺泡死腔（VDalv/VT），根据Bohr-Enghoff方程和通气率（VR）。常规血液检查包括：1）全血细胞计数、2）凝血谱纤维蛋白原、活化部分凝血活酶时间、国际标准化比值和D-二聚体，3）血清生化测试（C-反应蛋白、白蛋白、肌酐、血尿素氮、总胆红素、丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶、乳酸脱氢酶、电解质和血清铁蛋白）。                        

终点                        

主要终点为：1.机械通气第1天和第7天的«最佳»PEEP水平在最低DP和最高SpO2之间平衡；2.数字定义为SpO2改变的可招募肺患者的在机械通气的第1天和第7天进行招募动作后，从90%增加到95%以上。                        

次要终点包括：1.第3、5、10、14和21天的«最佳»PEEP水平（如上所述设置）；2.在机械通气的第1、3、5、7、10、14、21天，在设定的PEEP水平下，在不同PEEP水平（8、10、12、14毫巴）和不同潮气量（初始，+100毫升和+200毫升）下的驱动压力；3.肺泡死腔在机械通风的第1、3、5、7、10、14、21天；4.PEEP和容积试验前以及机械通气第1天和第7天招募动作结束时或第3天、第5天、第10天和第21天容积试验期间的胸腺变化指数；5.机械通气第1、3、5、7、10、14、21天的PaO2/FiO2比值和通气率。                        

结果

我们最终招募了116名患者。表1汇总了所有患者以及幸存者和非幸存者亚组的基线人口统计学和实验室特征、合并症和药物                          。                        

«PEEP试验»（图2，表E1）表明，PEEP从10cmH2O增加到14 cmH2O，导致第3、5、7、10和10天的驱动压力显著增加14例在幸存者和非幸存者中。第1天，幸存者的驾驶压力随着PEEP从8 cmH2O增加到12 cmH2O而降低。驾驶压力水平显著-在第5天、第7天和第10天，非幸存者的死亡率明显较高。在研究期间，在相同PEEP水平下，干燥压力升高，在第28天，1名非幸存者的PEEP 14 cmH2O时达到48 cmH2O。                        

设定体积和PEEP（“体积试验”）的体积分别增加100 ml和200 ml，导致所有患者在第1、3、5、7、10和14天以及非幸存者在第21天的标准化Cstat显著降低（图3，表E1）。存活者和非存活者的标准化Cstat之间的差异在第5、7和7天显著10在第21天，在潮气量+200 ml时，非幸存者的最小标准化Cstat为8 cmH2O/ml，驱动压力达到74 cmH2O（表E1）。插管前的肺部CT数据显示-反映的幸存者和非幸存者肺部受累体积的显著差异呼吸力学的差异见图。2和3。我们发现，第3天、第5天和第7天，未存活患者的改良临床肺部感染评分（CPIS）显著高于未存活患者，但仅在第10天之后，该评分才达到6分的临界值。第10天，17名幸存者中只有3名和32名非幸存者中有15名修改了CPIS>=6分。非幸存者组只有3名患者在第10天达到CPIS 7分。我们认为，这些患者依从性低可能至少部分由呼吸机相关肺炎引起。                        

预设潮气量和PEEP下的静态顺应性显示轻度至中度下降，在动力学上，幸存者和非幸存者之间没有显著差异（图4，表2）。在第5天、第7天和第10天，幸存者和非幸存者的驾驶压力存在显著差异，且无显著变化在幸存者中，但在第21天非幸存者中有所增加（p=0.046）。                        

主要结果

第1天和第7天的«最佳»PEEP水平分别为11.0（10.0-12.8）cmH2O和10.0（9.0-12.0）cmH2O实际上，幸存者和非幸存者之间没有差异幸存者（分别为p=0.705和p=0.835）（图5）。招募策略在第1天对29.3%的患者有效，第7天对9.2%的患者有效。                        

次要结果                        

表2显示了第1、3、5、7、10、14和21天的«最佳»PEEP水平。在整个研究过程中，幸存者和非幸存者之间以及组内的“最佳”PEEP水平和潮气量没有差异。                        

表2显示了所有患者、幸存者和非幸存者在第1、3、5、7、10、14和21天的呼吸参数、通气设置和辅助干预措施。我们研究中机械通气的第一天是与中度至重度ARDS（中度ARDS 51.7%，重度ARDS 41.4%）对应的PaO2/FiO2水平相关，高肺泡死腔伴高碳酸血症-呼吸系统顺应性相对保持（图4，表2）。除PaO2/FiO2比值为在非幸存者中较低（105.5（76.2–141.7）mmHg136.6（106.7–160.8），p=0.002）。                        

所有研究点的PaO2/FiO2比值在幸存者和非幸存者之间都存在显著差异。在受试者中，PaO2/FiO2比值在第3天升高（p=0.008），然后在第7天和第10天之间升高（p=0.046）。在非幸存者中，PaO2/FiO2比率仅在第3天上升（p=0.013），在第5天下降（p=0.009），随后稳定至第10天，在第14天再次下降（与第10天相比，p=0.016；与第1天相比，p=0.002）。                        

所有患者的肺泡死腔增加了近两倍，幸存者和非幸存者之间的差异在第7天和第10天显著。幸存者的肺泡死亡空间在第10天减少（与第1天相比，p=0.046），而非幸存者没有变化。因此，通气率增加了约在第10天和第14天，幸存者和非幸存者之间达到统计学显著性（分别为p=0.006和p=0.009），但在动力学分组中未达到显著性。                        

存活28天的专利显示，存活者的PaO2/FiO2持续增加，通气率稳定（n=4），第10天后，非存活者的PaO2/FiO比值稳定，通气率增加（n=3）；幸存者在第7天后表现出相对较小的静态依从性下降，“PEEP依赖性”下降，而非幸存者显示在“中等”PEEP水平下，静态顺应性下降，显著过度拉伸（表E1）。                        

ICU和住院死亡率为84.6%（n=99）。非幸存者的心血管和肾衰竭患病率较高（表2）。在幸存者中，机械通气的持续时间为15[14-28]天，在非幸存者中为7[4-12] 天。我们之前没有发现无创通气天数的显著差异幸存者和非幸存者之间的插管（分别为3.0（1.5–5.5）天和3.0（2.0–6.0）天，p=0.831）。我们没有发现sur-基线时“非呼吸”特征的活体和非幸存者。观察期内各组之间最有价值的差异在于儿茶酚胺支持，我们可以看到，从第3天到第14天，非幸存者对去甲肾上腺素的需求更高。                        

ROC分析                        

ROC分析显示，第7天和第10天的气体交换参数可作为死亡率预测的预测点：第7天PaO2/FiO2<145 mmHg（Se 73.5%，Sp 75%，AUROC 0.82（0.72–0.93），p<0.0001）（图E1）；第10天VDalv/VT>0.30（Se72%、Sp 75%，AUROC 0.80（0.67–0.93），p=0.001）；通风比开启第10天>2.07（Se 69%，Sp 75%，AUROC 0.75（0.61–0.89），p=0.006）（图E2）。在预设PEEP和潮气量下以及在PEEP和容积试验期间测量的静态顺应性的ROC分析显示，所有时间点的结果都不显著。实验室值见表E2。                        

讨论

我们的研究结果总结如下:1.侵入性机械损伤第1天的所有患者局部通气的PaO2/FiO2水平与中度至重度ARDS相对应，肺泡死亡面积接近两倍，呼吸系统轻微下降潮气量水平的顺应性；2.在第1天，我们仅在PaO2/FiO2方面检测到幸存者和非幸存者之间的显著差异；第7天后，生存vors的PaO2/FiO2增加，肺泡死亡空间，与第7天后保持稳定的CRS无关；3.肺功能恢复和新冠肺炎患者对PEEP升高的反应较低，并且随着时间的推移，PEEP进一步降低；4.第7天后PEEP水平超过10 cmH2O导致肺过度舒张大多数患者的视力；即使是轻微的销量增长导致随着时间的推移趋于增加的肺过度扩张。                        

在发表了新冠肺炎相关的L型和H型表型之后，在原发性非新冠肺炎急性呼吸窘迫综合征中发现了这些表型。在我们的研究中，我们无法区分机械通气患者的这些表型，但观察到所有患者的依从性略有下降，这与先前的COVID报告和中等潮气量时的肺过度舒张一致。                        

根据Gattinoni L等人的说法，L型肺不可吸收；后来，ARDS（H型）发展后，依赖性肺区塌陷，并易受PEEP升高的影响。在我们的患者中，我们观察到了一个完全不同的情况，在机械通气一周后，一开始的吸收能力很低，肺部完全无法吸收。关于新冠肺炎急性呼吸衰竭患者的呼吸力学和PEEP反应的可用数据很少。我们的结果与Beloncle FM等人先前的数据相矛盾，在这些数据中，大多数插管患者是高度可吸收的。尽管我们使用了不同的方法来评估吸收机会，这种差异可能是因为我们的研究主要包括NIV失败后的患者，而在Beloncle等人的研究中，机械通气是唯一的治疗选择。值得注意的是，高吸收性可能是由气道关闭引起的，而不是由肺吸收性本身引起的。Haudeberg AF等人观察到，约30%的COVID患者有可复张的肺，但这些患者中有40%的气道闭合作为压缩性肺不张的标志，而不是肺泡塌陷。                        

比较COVID与主要非COVID ARDS的观察研究发现，COVID-ARDS与ARDS非常接近，原因是细菌和其他病毒性肺炎：在PaO2/FiO2极低的情况下，10 cmH2O左右的顺应性和驾驶压力略有降低。COVID-ARDS的近正常顺应性符合“婴儿肺”概念，因为“健康”肺区（潮气量分布在其中）具有正常顺应性。这个概念解释了为什么俯卧位在原发性ARDS中有效。                        

我们假设SARS-CoV-2肺炎是一种主要的非可吸收性肺损伤，导致总肺活量逐渐下降。事实上，基于简单的气道压力测量来定义肺过度扩张非常困难，通常需要扩展的呼吸监测（经肺压力和肺容积测量、准静态压力-容积环等）来评估过度扩张（应力和应变）。婴儿肺概念向我们表明，如果潮气量小于功能容量，则无法显示肺限制，因此，只有在潮气量或PEEP增加时（作为准静态压力-容积回路上拐点的替代），才能看到肺限制和过度扩张。在这些情况下，潮气呼吸期间的肺顺应性看起来正常或略有下降，但PEEP或潮气量的轻微增加显示过度扩张。我们使用“PEEP试验”和“容积试验”，采用简化的床边方法评估肺过度扩张，这使我们能够看到与肺过度扩张相对应的驱动压力快速增加（即呼吸顺应性降低）。我们定义了肺过度扩张                        

作为这些试验中驱动压力的增加。因此，我们的患者在“中间”PEEP中的第5天后肺过度扩张，潮气量略有增加，尽管在潮汐呼吸期间的大多数测量中，平台压力小于30 cmH2O，这对应于严重的肺限制和低肺募集能力。而且根据Amato MB等人的研究，我们将过度拉伸定义为驱动压力超过15 cm H2O的增加。他们在随机研究分析中发现该值与死亡率增加相关。                        

因此，与其他原发性ARDS患者一样，新冠肺炎患者在中等PEEP或潮气量水平下存在较高的通气诱导肺损伤风险，其中PEEP会产生有害的经肺压力，并向胸膜传播更高，导致肺泡死腔增加。我们关于PEEP水平的数据与之前类似呼吸力学、入选时气体交换和插管前NIV使用的报告一致，这表明较高的PEEP水平（如“较高”PEEP/FiO2表）会导致肺过度舒张。                        

电阻抗层析成像研究在肺复张和过度扩张之间寻找平衡的研究揭示了类似的结果：“最佳”PEEP水平约为12cmH2O，较高PEEP水平时肺过度扩张，需要个性化PEEP滴定。我们同意Sella N等人的观点。PEEP/FiO2表不应用于COVID-19相关ARDS。比较非COVID和COVID起源的原发性ARDS Brault C等人、Grieco DL等人和Chiumello D等人发现，他们在呼吸力学和气体交换、高度异质性和个性化通气策略的需求方面没有重大差异，但他们没有进行“应变测试”，这可以揭示“婴儿肺”其余部分的巨大体积差异。我们的“容积试验”发现，在继发性ARDS中很少见到的“中间”肺容积处存在容积创伤。在原发性ARDS中也获得了类似的结果，潮气量约为600 ml时，压力-体积曲线上的上拐点。                        

通气-灌注不匹配和高肺泡死腔是新冠肺炎患者特别关注的问题。我们发现呼吸顺应性和气体交换在动力学上存在差异，因为幸存者表现出氧合增加和通气率降低，呼吸顺应性稳定甚至降低，这可以部分解释为肺灌注恢复和通气灌注不匹配。Patel BV等人发现计算机断层扫描结果、PaO2/FiO2或通气之间没有相关性比率。最近的研究表明，早期ECMO的死亡率显著降低。                          

我们建议新冠肺炎患者气体交换无改善，肺过度扩张ECMO应考虑第7天的“普通”通气设置。在这些机械通气患者中，NIV失败后的死亡率非常高，我们可以推测，这些患者的NIV失败可能是ECMO的适应症之一。当我们谈论ECMO前机械通气的持续时间时，也许我们应该将NIV和有创通气天数一起计算。需要确定从NIV切换到ECMO的最佳时间。                        

乍一看，我们的研究死亡率高于其他研究。在ECMO缺乏的情况下，我们使用有创机械通气作为NIV失败后呼吸支持链的最后一步，而不是在低流量氧治疗失败后作为主要治疗选择。当我们仅根据PaO2/FiO2比率将插管作为原发性ARDS的唯一选择时，出现了太多的问题肺外器官衰竭与受损体征肺力学，如NIV上过度的呼吸肌肉负荷或高流量氧气。                        

我们的研究有几个局限性。首先，因为这是观察性设计。其次，它只涵盖无创通气失败和/或器官功能障碍的患者，即最严重的患者。第三，我们没有测量额外的生理参数，如经肺压力、呼气末肺容量等。不幸的是，在大流行期间，由于资源短缺（ECMO、肾脏替代治疗），患者可能会因多器官衰竭而死亡。                        

结论                        

新型冠状病毒肺炎相关急性呼吸窘迫综合征患者的肺过度扩张发生在“中间期”呼气末正压和潮气量水平；这反映出严重的肺部限制和非常高的创伤风险。在幸存者中，在机械通气的第7天之后，气体交换改善，呼吸顺应性不匹配，但没有增加，甚至减少。为了减少新冠肺炎相关急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的肺损伤并提高生存率，需要进行进一步的研究。