重磅！接种3针灭活反不如2针？会减弱突破性感染后对Omicron中和抗体活性

自2021年初推出基于SARS-CoV-2原始毒株的疫苗以来，中国约有91%的人口接受了单次的新冠疫苗，53%的人口接受了加强剂量的疫苗。 事实上，在2022年3月至6月上海发生的Omicron BA.2浪潮中发现， 接种3剂新冠疫苗的患者并没有像预期的那样产生更高滴度的中和抗体（nAb）。

近日，上海交通大学医学院多团队合作在《Cell Research》上发表了题为“Repeated vaccination of inactivated SARS-CoV-2 vaccine dampens neutralizing antibodies against Omicron variants in breakthrough infection” 的研究短文（图1）。这项研究发现，接种2剂或3剂灭活疫苗的人在突破性感染BA.2后，体内产生针对新冠原始毒株的中和抗体水平相当， 但接种3剂灭活新冠疫苗者针对奥密克戎Omicron BA.2、BA.4和BA.5的中和抗体水平反而显著低于接种2剂灭活新冠疫苗的患者。

他们认为这可能是灭活病毒疫苗反复接种会不断增强对原始病毒株的记忆，反而会抑制对新的抗原相关但不同病毒株的免疫反应，即"抗原原罪 "学说。

图1

在本项研究中，研究团队在上海收集了135份BA.2感染者的血清样本，其中24人从未接种过任何SARS-CoV-2疫苗，56人接种过两剂SARS-CoV-2灭活疫苗，而其余55人在BA.2感染或突破性感染前接种过三剂SARS-CoV-2灭活疫苗（图2a）。

为了测试不同疫苗接种背景的患者在Omicron感染期间的免疫反应，他们测量了血清样本中针对原始SARS-CoV-2毒株和Omicron变体（包括BA.2、BA.4和BA.5）的nAb滴度。发现无法检测到nAbs的样本比例（pVNT50<45）随着接种剂量的增加而减少，未接种组为62.6%（24人中有15人），2剂量组为44.6%（56人中有25人），3剂量组为36.4%（55人中有20人）（图2c）。值得注意的是，与接受两剂疫苗的人相比，接受三剂疫苗的人虽然具有较高的抗SARS-CoV-2 nAb滴度（pVNT50>1000），但接受三剂疫苗的人表现出抗Omicron nAb滴度的比例明显较低（图2c）。这一结果表明，重复接种（3剂量）疫苗后对原始新冠病毒的中和活性显著大于新感染病毒株或其他循环病毒株。

图2

接下来，他们绘制了高于检测阈值（pVNT50>45）的样本的nAb滴度，发现接受三剂疫苗组的样本针对原始SARS-CoV-2 nAbs几何平均滴度（GMTs）是最高的。然而，它与2剂组的GMT没有明显的区别（图2d）。值得注意的是，与只接种两剂疫苗的组别相比，接种三剂疫苗的组别对BA.2、BA.4和BA.5的nAbs 几何平均滴度明显较低（图2d，e）。

图2

为了排除Omicron变体的nAbs滴度较低是由于3剂量组症状较轻引起的，研究人员分析了患者的临床症状。发现2剂量组和3剂量组中症状轻微的患者比例相同（68%），表明3剂组中较低抗BA.2 nAb滴度并不是因为该组的症状更轻微引起的。

此外，通过绘制SARS-CoV-2和BA.2的nAb滴度图谱发现，3剂量组中大约22.9%的样本表现出较低的BA.2特异性和中或高的SARS-CoV-2特异性nAb滴度，但在相同标准的2剂量组中没有发现这一情况。值得注意的是，在对选定的具有高水平SARS-CoV-2 nAb滴度的血清样本进行抗SARS-CoV-2 RBD抗体耗竭试验时，发现与2剂量组相比，3剂量组中出现抗SARS-CoV-2 nAb滴度急剧下降的比例明显更高，表明针对原始毒株的RBD抗体对3剂量组的血清中和有较大贡献。

这些结果表明， 反复接种SARS-CoV-2灭活疫苗会抑制对突破性感染新的Omicron变体的nAb反应，这可能是对先前毒株的免疫印记更强引起的。

总结

在新冠病毒大流行初期，针对SARS-CoV-2的疫苗迅速发展，大大降低了COVID-19的死亡率。然而，逃避免疫反应的VOCs出现，继续对人类健康产生威胁。未来的疫苗接种策略不得不考虑现有免疫记忆对新变种病毒的免疫影响，反复接种灭活病毒疫苗可能会引起对原始病毒株的强烈免疫反应，却反过来抑制了对新感染毒株的免疫反应。

尽管本研究发现，与2剂组相比，3剂组对Omicron变种的nAb活性更低，但这两组之间的临床症状是相似的，且三剂疫苗已被证明对严重症状有效且能降低患者死亡概率。

因此，这项研究的结论仅限于突破性感染的患者，对于大多数人来说，仍然强烈建议加强剂量以预防严重的COVID-19。未来的研究可能将深入了解种群差异如何影响nAb滴度以及对感染和疫苗接种的免疫反应，这项研究结果也呼吁在未来疫苗设计接种和实施加强策略时对免疫印迹需更加保持谨慎。

来源：Being科学 作者：鸢尾与半夏

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