都在惊讶司美格鲁肽的减肥效果，那它的降糖效果如何？

司美格鲁肽，本质上是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌从而降低血糖，同时通过降低食欲诱导体重减轻，有助于改善饮食控制并减少能量摄入。很多人通过它，达到了减肥的目的。但过度关注其减肥的效果后，多数人忽视了它的初心：降糖。

近期就有年轻医生朋友咨询，司美格鲁肽的降糖效果如何？适用哪些人群？尤其那些已经几十年的糖尿病老年患者，选择使用这类GLP-1类似物还有作用吗？

接下来一起来回顾司美格鲁肽的降糖之路

临床降糖数据

司美格鲁肽的研发公司是丹麦诺和诺德，自2017年开始SUSTAIN研究（Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes，司美格鲁肽的3期临床试验，在T2DM人群中对司美格鲁肽的疗效及安全性、心血管和肾脏结局等进行全面的评估），目前已发表了10余项研究成果。

表1 SUSTAIN系列研究[1-11]

*HbA1c：糖化血红蛋白

从这些研究结果可看出，涉及的使用项目包括单用司美格鲁肽、与基础胰岛素联用、与SGLT2i联用、与西格列汀联用的对比研究，使用的司美格鲁肽维持剂量为0.5mg/周和1.0mg/周，观察持续时间为30-56周，涉及的人群年龄平均在50-60岁之间，平均病程最短的有3.6年，平均病程最长是13.7年。研究结果包括HbA1c较基线的降低幅度、HbA1c达标率、空腹血糖降低幅度、餐后血糖降低辐射、减重效果及不良反应事件等等，以HbA1c较基线的降低幅度为代表指标，多在1.5%左右。

这个HbA1c降幅1.5%是个什么概念呢？

首先定义：HbA1c，即血红蛋白β亚基氨基末端缬氨酸氨基与葡萄糖分子的醛基进行的非酶促的反应而生成的醛亚胺（又称席夫氏碱），并经分子重排形成稳定结构的酮胺。这种产物的形成与血葡萄糖浓度以及该浓度葡萄糖持续的时间成正比例关系，血糖浓度越高、持续时间越长，则HbA1c含量就越高，在总的血红蛋白中的占比也越多。通常红细胞的寿命是120d左右，因此，HbA1c可以反映过去2-3个月的平均血糖水平，是目前评估糖尿病患者长期血糖控制状况的公认标准，也是调整降糖治疗方案的重要依据[12]。

不同人群的HbA1c目标不一样，一般成人T2DM要求低于7.0%[13]。

表2 不同人群的HbA1C控制目标[13]

《中国成人2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制目标及达标策略专家共识》列出了各类降糖药物降低HbA1c的能力（见表3），相较于GLP-1RA，其他药物降幅小且范围宽，而GLP-1RA的HbA1c降幅较大且范围窄，SUSTAIN的结果显示司美格鲁肽的降幅更是达到了1.5，这个值看似很小，但是已经属于降糖药中的佼佼者了！

表3 各类常用降糖药物的特点及适用人群[13]

司美格鲁肽与老年T2DM

SUSTAIN 1-5的汇总分析[14]结果显示，与对照组相比，老年组使用司美格鲁肽后达到HbA1c<7%的目标比例为69%-92%（司美格鲁肽0.5mg）和67%-86%（司美格鲁肽1.0mg），达到HbA1c<8%的目标比例为90%-100%（司美格鲁肽0.5mg）和85%-97%（司美格鲁肽1.0mg），提示司美格鲁肽在老年T2DM患者中也有显著的降糖疗效。

部分老年患者属于肥胖型身材，司美格鲁肽等GLP-1RA还能减轻体重，刚好符合体重管理意见：超重和肥胖成人T2DM患者减轻体重5%-10%[15]。适当的减轻体重不仅可以有效降低T2DM患者HbA1、减少降糖药物的使用种类或剂量，改善血压、血脂甚至心血管结局，部分患者还可以实现糖尿病缓解[16]。

另有研究显示，血清GLP-1浓度与T2DM患者的轻度认知功能障碍之间具有潜在关联，GLP-1是T2DM患者认知功能的独立保护因素[17]。Salameh等[18]研究显示，司美格鲁肽有可能会预防老年T2DM患者老年痴呆和帕金森病的发生。若老年患者能够早期使用GLP-1RA，可能还会有更多额外获益。

指南怎么说？

《中国老年2型糖尿病胰岛素抵抗诊疗专家共识（2022版）》[19]：

SGLT2抑制剂和GLP1RA均能通过减轻体重、改善脂毒性来减轻胰岛素抵抗。此类药物低血糖风险低，有明确的心血管或肾脏获益证据，适合于合并肥胖的老年T2DM。使用中要注意生殖泌尿系统感染、胃肠道反应等不良反应（证据质量等级A，推荐强度Ⅰ）。

《国际实践指南：SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂用于成人2型糖尿病》[20]：

具有≤3个心血管危险因素，但没有CVD或CKD：不建议启动SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂治疗（弱推荐）。

具有>3个心血管危险因素，但没有CVD或CKD：建议开始使用SGLT-2抑制剂（弱推荐），不建议启动GLP-1受体激动剂治疗（弱推荐）。

已确诊CVD或CKD：弱推荐开始使用SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂。

已确诊CVD和CKD：强烈推荐开始使用SGLT-2抑制剂，弱推荐开始使用GLP-1受体激动剂。

希望进一步降低CVD和CKD结果风险的患者：弱推荐开始使用SGLT-2抑制剂，而不是GLP-1受体激动剂。

[心血管危险因素包括：年龄>60岁，男性，亚裔、非裔或西班牙裔，心血管疾病或肾病家族史，HbA1c控制不佳（>6.5%），正在吸烟，高血压控制不佳（>140/90mmHg），血脂异常（总胆固醇≥5.2mmol/L或HDL-C<1mmol/L） CVD定义为：患有冠状动脉疾病、或曾患心梗、中风 CKD定义为：eGFR<60mL/min/1.73m2，或蛋白尿（白蛋白排泄≥30mg/24hr或尿白蛋白肌酐比≥30mg/g）]

《国家基层糖尿病防治管理指南（2022）》[21]：

对没有禁忌的老年糖尿病患者，合理使用GLP-1RA和SGLT-2i在降糖的同时可能具有改善心、肾结局的作用。

GLP-1RA禁忌症：

1) T1DM、胰岛功能严重衰竭的T2DM、糖尿病酮症酸中毒；

2) 甲状腺髓样癌（MTC）病史或家族史者，或2型多发性内分泌肿瘤综合征（MEN2）；

3) 急、慢性胰腺炎；

4) 对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏；

5) 严重肾功能不全（肌酐清除率＜30mL/min）。

《中国老年2型糖尿病防治临床指南（2022年版）》[22]：

· GLP-1RA可降低空腹血糖和餐后血糖，并有降低体重、血压和甘油三酯的作用，更适用于胰岛素抵抗、腹型肥胖的患者，应用于相同状态的老年患者也有较好的疗效和安全性。单独使用GLP-1RA极少导致低血糖发生。

· 原则上这类药物的应用没有年龄限制，但可能导致恶心、厌食等胃肠道不良反应及体重减轻，不适用于较瘦弱的老年患者。

· 因有延迟胃排空的作用，存在胃肠功能异常尤其是有胃轻瘫的老年患者，不宜选用该类药物。

· 肾功能不全使用时药物需减量。

· 胰腺炎和甲状腺C细胞肿瘤患者禁用。

图1 老年T2DM降糖药物治疗路径[22]

小结

司美格鲁肽的降糖作用及其他心肾保护等作用显著，适用于无药物禁忌症和相对禁忌症的老年患者，尤其是肥胖、合并CVD、合并动脉粥样硬化性心血管疾病的老年患者。

参考文献

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[18] SalamehTS, RheaEM, TalbotK, et al. Brain uptake pharmacokinetics of incretin receptor agonists showing promise as Alzheimer's and Parkinson's disease therapeutics[J]. Biochem Pharmacol, 2020, 180: 114187. 

[19]中国老年医学学会内分泌代谢分会.中国老年2型糖尿病胰岛素抵抗诊疗专家共识(2022版)[J].中华全科医师杂志, 2022, 21(11): 1013-29.

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[21]中华医学会糖尿病学分会,国家基层糖尿病防治管理办公室.国家基层糖尿病防治管理指南(2022)[J].中华内科杂志, 2022, 61(03): 249-62.

[22]中国老年2型糖尿病防治临床指南编写组,中国老年医学学会老年内分泌代谢分会,中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢分会,等.中国老年2型糖尿病防治临床指南(2022年版)[J].中华内科杂志, 2022, 61(01): 12-50.

本文首发：头号YAO师PLUS   作者：蔡泽政

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