肠道菌群竟可影响新冠患者疾病严重程度和疫苗免疫原性

来自香港中文大学的黄秀娟团队在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表了一篇观点综述，详细介绍了新冠肺炎感染引起的肠道菌群变化，并讨论了新冠肺炎引起肠道菌群失调的潜在机制及其对新冠肺炎感染严重程度的影响。同时讨论了新冠肺炎疫情前、中、后肠道菌群的变化，以及新冠肺炎防控措施对肠道菌群的影响。最后，展望了对肠道菌群进行针对性干预以改善新冠肺炎患者预后的可能性。

研 究 背 景

随着2019年新冠病毒大流行已经进入第三个年头，严重急性呼吸系统综合症似乎可能会存在很长一段时间。但仍有许多未知，包括病毒突变体的出现，疫苗接种后自然免疫和免疫的持续时间，以及病毒中持续的抗原特异性记忆反应。据报道，许多患者会出现胃肠道症状，包括腹泻、恶心、呕吐、食欲不振和腹痛，而这种胃肠道受累会增加患者的病程，胃肠道症状甚至可能先于呼吸系统症状。关于肠道微生物组与新冠肺炎病理生理学的研究已有很多报道。

事实上，胃肠道被认为是人体最大的免疫器官，其驻留的微生物群可以调节宿主的免疫力，抵抗病原体，完成营养代谢。肠道由许多因素决定，如基因、饮食、生活方式、疾病和年龄。肠道微生物失衡可引起一系列疾病，如局部和全身炎症活动、肥胖、糖尿病、受“肠-肺轴”调节的肺部疾病等。

有报道称，新冠肺炎可改变肠道菌群结构，破坏肠道屏障功能，增加细菌内毒素向循环系统的转移，加重全身炎症反应。肠道菌群平衡的破坏还会对肺部免疫细胞的募集产生负面影响，从而增加呼吸道感染的易感性。一般来说，肠道微生物组分析可以帮助我们了解新冠肺炎病患者的发病机制，有效判断病情严重程度和预后。

 主 要 结 果 

1、新冠肺炎患者肠道菌群多样性下降，短链脂肪酸产生菌丰度下降，肠杆菌科条件致病菌丰度上升；

2、新冠肺炎引起肠道菌群失调的三种潜在机制:激活模式识别受体、下调ACE2表达促进病原菌生长、病毒直接感染；

肠道菌群失调、免疫反应功能障碍和新冠肺炎严重程度的可能机制:先天免疫受体对条件致病菌的识别、条件致病菌和毒素的易位、共生菌的减少抑制免疫细胞的募集；

1)病毒侵入并激活模式识别受体，使先天免疫细胞释放促炎因子，破坏肠道屏障功能和菌群平衡，因此有害菌比例增加，有益菌比例减少；

2)病毒感染下调ACE2和B0AT1的表达，为有害细菌的生长提供环境；

3)体外研究发现新冠肺炎能直接感染肠道细菌。

①有害菌增多可被先天免疫细胞进一步识别，加重肠道炎症反应；

②有害细菌和毒素转移到循环系统，导致内毒素血症，加重全身炎症反应和疾病严重程度；

③有益菌的减少会影响肺部免疫系统对免疫细胞的募集，从而影响呼吸道感染的易感性和严重程度。

3.大流行前/中/后肠道菌群的变化模式，以及新冠肺炎措施如何影响个体肠道菌群的多样性。

a) 大流行前期:健康人群肠道菌群平衡，而高危人群肠道菌群失衡，如慢性病(IBD、糖尿病、心血管疾病)、肥胖、老年人等。这部分人群病毒易感性增加，严重程度增加，临床结果更差，疫苗保护更低。

b) 大流行期:急性感染期肠道菌群失调，短链脂肪酸和色氨酸代谢异常，急性感染后期肠道菌群不断被破坏，导致新冠肺炎患者后期出现慢性呼吸道症状(如咳嗽或气短)、心血管症状(如胸痛或心悸)、胃肠道症状(如食欲不振或腹泻)、神经系统症状(如焦虑或失眠)、肌肉骨骼症状(如关节痛或肌无力)。

c) 大流行晚期:社会干预因素，如:社会距离、公共卫生措施、口罩、疫苗、旅行或出行限制，可能降低人类微生物多样性。婴儿尤其如此，早期肠道微生物定植可能会产生不利影响。至于是否会增加长期健康风险，值得我们关注和研究。

4.基于肠道菌群的新冠肺炎潜在干预措施。

目前正在开展微生物干预治疗急性新冠肺炎感染和增强疫苗有效性的临床研究。主要方法有饮食调节、益生菌、益生元和粪菌移植(FMT)。

1)饮食:高纤维、植物性、富含益生元、低糖饮食的患者病情较轻，能快速清除病毒，减轻临床症状，丰富肠道菌群产生短链脂肪酸；

2)益生菌和益生元:增强宿主抗病毒能力，减轻严重程度，减少症状和住院时间，降低死亡风险和促炎标志物，正向调节肠道菌群；

3)菌群衍生代谢物:IPA、色胺、BIP在体外具有抗病毒特性；

4)粪菌移植:快速缓解新冠肺炎，减轻胃肠道症状，提高血液免疫力，正向调节肠道菌群；

综上所述   

研究表明，肠道菌群失调影响新冠肺炎患者的疾病严重程度和疫苗免疫原性。初步临床研究表明，益生菌对患者具有潜在的调节作用。虽然大规模的临床研究有限，但我们相信这个领域正在发展，有很大的机会。

总的来说，这些数据为促进肠道微生物在不同流行疾病中的临床应用提供了前所未有的机遇。随着宏基因组学、代谢组学、病毒免疫学和微生物体内疗法的更多突破，这些研究成果有望在不久的将来成为对抗新冠肺炎的新武器。

参考文献

Nature Reviews Gastroenterolog yand Hepatology. 2022Oct21;1-15.DOI: 10.1038/s41575-022-00698-4