【醉翁之艺】NREM睡眠的减少与早期阿尔茨海默病的tau病理相关

阿尔茨海默病（AD）的特征性病理改变有两个：一是β-淀粉样蛋白在神经元细胞外异常沉积形成不溶性的Aβ斑块，这是AD发病机制的关键早期步骤，并在认知衰退前15～20年开始出现；二是tau蛋白在大脑皮层中异常累积和扩散。在没有认知改变症状的情况下，AD病理积累的时期被称为临床前AD。大量研究表明，AD痴呆患者的睡眠-觉醒活动受到干扰，睡眠障碍作为AD病理和未来认知障碍风险的标志事件。

2019年1月9日发表在《Science Translational Medicine》的研究结果表明，老年人睡眠质量差可能是大脑健康恶化的一个危险信号。阿尔茨海默病患者在非快速眼动睡眠期间（NREM）的慢波活动（SWA）随着疾病的进展而减少。

在这项研究中，作者对AD生物标志物和认知评估进行纵向研究，以建立这些事件和因果关系的顺序联系，特别是Aβ和tau之间的关系。该研究监测了119名60岁及以上的参与者，通过佩戴在前额的单通道脑电图、活动记录仪和睡眠日志来监测睡眠-觉醒活动。此外，每个参与者都通过家庭睡眠测试来评估睡眠呼吸障碍和周期性的腿部运动。接受认知测试、ApoE基因分型，以及脑脊液中AD生物标志物或PET扫描评估。认知能力采用临床痴呆评分（CDR）进行评估。所有参与者的人口学特征如表1所示。

表1 患者的人口学信息

图1：38例PET成像患者的平均淀粉样蛋白病理

图2：38例PET成像患者的平均tau蛋白病理

脑脊液在标准化方案下收集，采用淀粉样蛋白阳性（脑脊液Aβ42<1098 pg/ml）和tau阳性（脑脊液tau>242 pg/ml）来定义AD病理。参与者提供是否服用以下任何可能影响睡眠的药物：苯二氮卓受体激动剂（唑吡坦、扎来普隆、右佐匹克隆）、苯二氮卓类（阿普唑仑、替马西泮）、拉美尔替、加巴喷丁、多巴胺激动剂（罗匹尼罗、普拉克索、罗替戈汀）、多西平、抗组胺药、抗抑郁药和麻醉剂。如果参与者服用了名单中至少一种药物则被列为服用安眠药物。

结果一：随着tau增加，非快眼动睡眠慢波活动（NREM SWA）减少。

多种因素可能影响睡眠和/或AD的病理，包括年龄、性别和睡眠障碍。为了评估NREM SWA和tau病理之间的关系，研究中采用了一般线性混合模型。由内嗅皮层、杏仁核、枕叶外侧区和颞叶外侧区的平均SUVR来决定平均AV-1451 tau SUVR复合数。随着AV-1451 tau SUVR增加，整晚的1-4.5Hz SWA减少（表2）。

表2 NREM SWA与AV-1451 tau之间PET成像位置的关系

且这种关系在内嗅、海马旁、眶额、楔前叶、顶叶下部和颞下区域最为明显（p<0.05；图3）。我们在该模型中测试了不同的频率范围（1-2Hz、2-3Hz和3-4Hz），发现NREM SWA和tau之间的反比关系在1-2Hz范围内最大（表2）。年龄和性别也与NREM SWA呈负相关，即随着年龄的增加和男性性别，NREM SWA呈现明显下降。CDR与1-2Hz NREM SWA呈负相关，表明随着tau病理和认知功能下降，1-2Hz NREM SWA会减少。

图3：NREM SWA与tau PET之间的关系因区域而异

结果二：随着Aβ沉积量的增加，1-2Hz的NREM SWA减少。

然而1-4.5HZ的SWA与淀粉样蛋白无关（表3）。

表3 NREM SWA与AV-45 淀粉样蛋白PET成像位置的关系

结果三：NREM SWA的减少与脑脊液tau/Aβ42比值的增加相关，而与脑脊液Aβ42无关。

先前的研究发现，tau/Aβ42比值对AD病理的早期阶段敏感，并预测认知能力数年间从正常下降到受损。此外，睡眠不足与较高的tau/Aβ42比值相关。在相同模型下我们分析了104个参与者的脑脊液。结果显示NREM SWA与Aβ42无关（表4）。NREM SWA与tau/Aβ42之间存在显著的负相关（p<0.05；表5），表明NREM SWA随着tau/Aβ42比值的增加而减少。另外CDR、种族、ApoE4和睡眠药物也与NREM SWA显著相关。

表4

表5

醉翁之艺 点评

在认知正常或轻度认知障碍的人中，慢波睡眠减少与tau蛋白增多之间呈负相关，这意味着慢波睡眠减少可能是正常和受损之间过渡的标志。在人们开始出现记忆和思维问题之前或刚刚开始时，可以通过测量人们的睡眠方式这种无创的方法来筛查阿尔茨海默病，如定期测量NREM SWA，并结合其他生物标志物，能够有效监测AD风险或评估对AD治疗的反应。  

李小筱  吕卓辰    声明：古麻今醉公众号为舒医汇旗下，古麻今醉公众号所发表内容之知识产权为舒医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。

打赏