Science子刊封面：再生元IL-2RG抗体，阻断广泛细胞

PREFACE

前言

白细胞介素-2受体共同γ链（也称为IL-2RG，IL-2Rγ，CD132）基因位于Xql3.1，全长4145个碱基，具有8个外显子，编码全长369个氨基酸。

它是多种细胞因子受体的组成部分，即IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15和IL-21受体所共有的，故被称为“共同γ链”（common γ chain，γc）。IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15和IL-21这些细胞因子也因此被称为γc细胞因子，是研究最多的细胞因子类型。

IL-2受体（来源：Nature）

然而，由于缺乏可识别IL-2RG的中和抗体，目前依然很难完全确定γc细胞因子在炎症和自身免疫性疾病环境中的作用。

对于此，来自再生元的科学家们成功开发了一种靶向IL-2RG的单抗REGN7257，并进而探讨了γc细胞因子介导的致病反应。

该研究近日以封面形式发表于Science Translational Medicine。

01、IL-2RG抗体的作用机制

IL-2RG是一种跨膜蛋白，它能够与识别每个γc家族细胞因子的特定跨膜亚基形成异聚复合物，从而激活 Janus 激酶JAK1和JAK3。IL-2RG是X连锁严重联合免疫缺陷 （XSCID）的主要病因，表现为T细胞、NK细胞计数显著下降，B细胞功能异常。

REGN7257是一种全人源IgG4阻断抗体，可高亲和力结合IL-2RG；体外研究证实，REGN7257能够特异性阻断所有γc细胞因子的信号传导。

IL-2RG单抗抑制所有γc细胞因子的信号传导（来源：Science Translational Medicine）

在食蟹猴中进行的PK/PD研究显示，REGN7257有效阻断了γc细胞因子在体内T细胞中诱导的STAT磷酸化。

血液学分析表明，γc细胞因子信号传导的阻断可减少血液淋巴细胞计数（包括NK细胞计数、CD4+和 CD8+ T 细胞、效应记忆T细胞），而不影响其它免疫细胞群（粒细胞、单核细胞、血小板和红细胞）。

REGN7257阻断γc细胞因子抑制了NHP体内的T细胞（来源：Science Translational Medicine）

02、γc细胞因子：免疫介导疾病的关键驱动因素

异常的淋巴细胞反应导致多种炎症和自身免疫性疾病，例如移植物抗宿主病 (GVHD)、多发性硬化症 (MS) 和免疫再生障碍性贫血 (AA)。

γc细胞因子在淋巴细胞的发育和功能中的关键作用，调节其活性可能为一系列免疫介导的疾病提供治疗潜力。

该研究在T细胞介导疾病（即GVHD、免疫再生障碍性贫血AA）的动物模型中，证明了REGN7257介导的IL-2RG阻断，能够对致病反应产生抑制效果，包括逆转GVHD发展引起的体重减轻，从而延长生存期；减少致病性T细胞的浸润和组织损伤等。

相比之下，IL-2信号传导阻断（使用IL-2RA抗体）和IL-7信号传导阻断（IL-7R抗体）都不足以保护小鼠免受GVHD的发展。

体外研究还显示，REGN7257介导的γc细胞因子信号抑制，显著降低了T细胞的活化和增殖以及促炎细胞因子表达，进一步证明了γc细胞因子是T细胞效应功能和相关炎症的关键驱动因素。

γc 细胞因子是T细胞效应功能和相关炎症的关键驱动因素（来源：Science Translational Medicine）

总体来说，研究证实了REGN7257对γc细胞因子信号的广泛抑制，可以防治T细胞介导的疾病。同时，数据支持γc细胞因子作为免疫介导疾病生理病理学的关键驱动因素。

REGN7257目前正在进行临床开发，用于标准免疫抑制疗法失败的难治或复发性重度免疫AA患者。并且，临床前数据显示该IL-2RG阻断剂可能为预防或治疗GVHD提供一种治疗选择。

不过该研究仍存在一定的局限性：1）目前尚不清楚同时阻断所有六种γc细胞因子的生物学影响；2）IL-2RG阻断的一种潜在不良反应是感染风险增加，包括由于T细胞抑制引起的机会性感染。REGN7257的NHP毒理学研究中没有观察到提示感染的发现，但在临床应用中，需要密切监测患者的感染体征或症状，以了解IL-2RG阻断引起的感染风险。

SUMMARY

小结

1976年发现的IL-2，在整个免疫治疗史上，有着不可替代的位置。1991年就有抗IL-2R单克隆抗体的临床研究的报道。

已上市的IL-2抗体中，IL-2融合蛋白主要用于肿瘤治疗；用于MS的IL-2R抗体Daclizumab（AbbVie和Biogen）曾因安全性问题撤市；IL-2RA抗体Basiliximab（诺华）、Inolimomab（ElsalLys）等已获得市场批准用于GVHD，但效果仍有改善空间。

而再生元的IL-2RG抗体能够阻断广泛细胞因子信号传导，有望填补当前的空白，并应用于T细胞介导的更多疾病。

参考资料：

1.Blocking common γ chain cytokine signaling ameliorates T cell–mediated pathogenesis in disease models. DOI: 10.1126/scitranslmed.abo0205 2.Biology and regulation of IL-2: from molecular mechanisms to human therapy. DOI:10.1038/s41577-018-0046-y

3.Interleukin-2–based therapies in cancer DOI: 10.1126/scitranslmed.abo5409

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