文献学习 || 贝伐珠单抗、伊立替康联合厄洛替尼治疗儿童进展

01 研究背景

弥漫内生型脑桥胶质瘤（DIPG）患者预后较差，中位总生存期为11个月，2年生存率为10%。目前唯一有效的治疗方法仍是放疗，放疗可使DIPG患者生存期延长约3个月。迄今为止的各种化疗方案均未在DIPG中表现出疗效，但有各种靶向药物逐步在临床试验中表现出治疗潜力。

VEGF抑制剂贝伐珠单抗联合拓扑异构酶抑制剂伊立替康的治疗方案在成人胶质母细胞瘤患者中疗效显著，在儿童复发或进展性低级别和高级别胶质瘤（包括DIPG）中相对安全且耐受性良好。

在儿童高级别胶质瘤（HGG）和DIPG中，EGFR过表达是最常见的基因改变之一。厄洛替尼是一种靶向性EGFR的酪氨酸激酶抑制剂，通过降低其磷酸化水平来阻断EGFR激活，影响下游信号转导通路抑制肿瘤生长。既往研究证实，在难治性儿童实体肿瘤中，厄洛替尼120 mg/m2的治疗方案耐受性良好且较安全。

本研究拟评估贝伐珠单抗联合伊立替康和厄洛替尼的方案在DIPG患者中的疗效和安全性。

02 研究方法

1.患者选择

主要入组标准包括：①年龄3-18岁的DIPG患儿（可经影像学诊断，病理学诊断非必需）；②一线治疗后经影像学或临床评估确定为病情进展；③在诊断后接受过放射治疗；④造血功能、肝肾功等实验室检查结果无明显异常。

排除标准包括：①近2周内接受过放疗或化疗的患者；②怀孕或在哺乳期内的患者；③具有化疗及靶向治疗禁忌症；④临床诊断为神经纤维瘤病I型的患者；⑤一般状态较差，即Lansky或Karnofsky评分≤40。

2.研究设计

所有患者均接受贝伐珠单抗10 mg/kg和伊立替康125 mg/m2方案的基础治疗，每2周通过静脉给药一次，在未发现病情进展的情况下，最长持续治疗1年（即26周期），治疗结束后持续随访。

患者分为2个队列，分别接受起始剂量为65 mg/m2和85 mg/m2每日口服1次的厄洛替尼治疗，并通过3+3剂量梯度方案逐步增加厄洛替尼剂量直至达到最大耐受剂量（MTD）。

主要研究目的是：评估在贝伐珠单抗联合伊立替康的方案中以预定的剂量水平添加厄洛替尼的安全性和耐受性。

次要研究目的是：①初步评估该队列中患者的无进展生存时间（PFS）和总生存时间（OS）；②通过生活质量调查问卷来评估患者接受治疗期间的生活质量。

03 研究结果

1.基线特征

自2011年至2018年间，共纳入了9例进展性DIPG患者（中位年龄7.7岁），其中有4例患者入组前接受了吉西他滨联合放化疗，5例患者接受过单纯放疗。依据DIPG生存预后模型分析，4例为中危组，5例为高危组。所有患者一线治疗的中位PFS为7.3个月（范围3.5-10.0个月）。共4人（#2、#4、#5、#6）接受了活组织检查或尸检，均携带H3K27M突变。患者基线信息见下表：

2.毒性反应

所有患者均接受贝伐珠单抗、伊立替康和厄洛替尼联合治疗。

第1剂量队列中1名患者在第2周期后出现了2级急性腹泻，使用阿托品治疗，但腹泻在一周后加重，每天多达10次，为3级不良反应，判定为达到了剂量限制性毒性。该患者在伊立替康和厄洛替尼停药4周后未再出现腹泻。依据剂量梯度方案，该剂量队列后续增加了3名患者，该队列中后续未再出现3级及以上不良反应。

其他常见的1级或2级不良反应为恶心、呕吐和脱发。消化道反应在静脉给药结束后可好转。

其他不良反应包括皮疹、黏膜炎、便秘和尿路感染，未观察到心脏毒性和蛋白尿。

3.疗效反应

在研究开始时，所有患者均有共济失调、巴宾斯基征阳性、面神经麻痹、外展神经麻痹和构音障碍等神经症状。4例患者在研究开始后的前3个月内神经系统症状稳定，5例患者观察到神经系统进展出现其他症状，如吞咽困难、淡漠、步态异常或无法自主行走等。

治疗开始3个月后，3例（#2、#4、#8）患者疗效评价为部分缓解（PR），1例（#5）患者疗效评价为稳定（SD），5例患者评价为进展（PD），其中1例患者发生了脑室转移。

治疗6个月时，2名（#4、#5）患者疗效评价为PD，2名（#2、#8）患者疗效评价为SD，其中1名（#8）患者因临床症状恶化评价为PD，另外1名（#2）患者在治疗1年后出现影像学进展。疗效反应情况与治疗剂量无相关性。

4.生存情况

9例患者的中位PFS和OS分别为3.2个月（范围1.0-10.9个月）和13.8个月（范围9.3-33.0个月）。不同剂量之间的生存期无显著差异。

按风险类别分层时，中危患者（n = 4）的PFS和OS分别为1.0个月（1.0-6.7个月）和12.8个月（12.0-20.0个月）。高危患者（n = 5）的PFS和OS分别为3.2个月（1.3-10.9个月）和18.7个月（9.3-24.7个月）。

图1展示了每个患者的病程，包括诊断时的治疗和二次进展后的治疗。接受再放疗的4例患者的OS为16.2个月（范围12.8-20个月），没有接受进一步治疗的5例患者的OS为13.6个月（范围9.3-33个月）。

图1. 每位患者从诊断到死亡的病程经过。PFS，无进展生存；OS，总生存。

5.生活质量

最终仅4名患者及其父母填写了2次及以上的生活质量调查问卷。调查结果显示，这些患者的生活质量前后无明显差异，身体状况、治疗时的消化道反应和对治疗的恐惧等导致生活质量略下降。

04 研究结论

在进展性DIPG患儿中，厄洛替尼与贝伐珠单抗和伊立替康联合使用时，最大耐受剂量为85 mg/m2，在此剂量下耐受性良好且相对安全；虽然疗效不明显，但经过该联合治疗的患者的中位OS长于已知文献（13.8个月 vs 10个月），其中2例高危患者生存期超过24个月，提示不同靶向药物的联合治疗方案在DIPG中的治疗潜力。

参考文献：El-Khouly FE, et al. J Neurooncol 2021;153:263-271.

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撰 稿：李寓安

审 校：张俊平