【指南共识】重症患者血小板减少的诊治专家共识

    早晨刚刚忙完，值班医生打来电话，一个老年重症患者血小板明显下降，问我要不要输注血小板？ 

    血小板很低就输血小板？事情似乎没有这么简单…………

重症患者中的血小板减少

    医学学习需要准确的概念，临床上通常将血小板计数＜100* 109 /L定义为血小板减少，血小板计数＜50* 109 /L定义为重度血小板减少。血小板是直接参与血块形成和炎症调节的血细胞，血小板减少是重症患者常见的并发症，而血小板减少会使患者凝血功能异常，进而危及其健康和生命。

    在急诊和ICU的成人重症患者的血小板减少发生率可达8.3%~67.6%，发生血小板减少的重症患者的出血事件和输血量也显著增 加，甚至死亡风险也明显提升。

血小板减少是一个危险信号

    血小板计数在短时间内的急剧下降或持续减少，往往提示预后不良。

    既往研究显示，如果重症患者的血小板计数恢复时间超过4d，病死率和并发症发生率会显著提高。重症患者入ICU后血小板计数减少持续达14d，其病死率可高达66%，而血小板计数恢复正常或升高者病死率仅为16%。

重症患者的血小板减少的机制

    重症患者的血小板减少往往同时具有多种病因和多种机制。原发性血小板减少多以血液疾病为主；获得性血小板减少的病因则涉及感染、创伤、免疫紊乱、营养障碍等众多疾病，非常复杂。

    既往针对ICU中重症患者血小板减少的多项研究结果显示，重症患者发生血小板减少的病因从多到少排序依次为：脓毒症、DIC、稀释性血小板减少、叶酸缺乏、恶性肿瘤、药物相关性血小板减少等。脓毒症是ICU中重症患者血小板减少最常见的原因。

重症患者血小板减少的实验室检查

外周血涂片能够协助诊断重症患者的血小板减少。

• 异形红细胞或红细胞碎片：TMA的特征表现；

• 红细胞体积增大或大小不一：提示叶酸或维生素B12缺乏；

• 微球形、新月形、角膜形等变形红细胞：提示DIC或AIHA等溶血性疾病；

• 大血小板(>4μm)：巨大血小板综合征、血小板无力症、粒细胞白血病、ITP等；

• 显示小血小板(<1.5μm)：可见于AA等疾病。

Thiolliere等针对ICU中255例重症患者进行骨髓活检的结果显示，血小板绝对减少患者的骨髓穿刺结果按发生频率依次表现为以巨核细胞耗竭为特征的脓毒症相关骨髓象、正常骨髓象、类叶酸与维生素B12缺乏改变、巨幼红细胞增多症和血液肿瘤。

重症患者血小板减少的诊断和鉴别诊断

    血小板减少同时合并血栓栓塞症状时，需要进行DIC、TMA、HELLP综合征、APS、 HIT和PNH等相关疾病的鉴别。 

DIC可由多种原因导致局部微血管损伤，进而促发广泛的凝血系统激活和器官功能障碍。脓毒症性DIC是DIC最常见的类型。脓毒症性DIC主要的实验室特点包括血小板、凝血因子的消耗和纤维蛋白标志物的升高。

TMA通常继发于特定情况下，如与恶性肿瘤、感染、胶原性疾病或者妊娠相关。TMA包括TTP、非典型HUS和产志贺毒素大肠埃希菌相关的HUS。这些疾病尽管发病机制有所不同，但均以微血管病性溶血性贫血为特征，具体表现为溶血性贫血、血小板减少和器官衰竭。

HELLP综合征是妊娠期先兆子痫的严重并发症。血小板减少、微血管病性贫血和肝脏损伤是 HELLP综合征的主要临床表现。

HIT是在应用肝素类药物过程中出现的、由血小板活化抗体诱发的疾病，临床上以血小板计数降低为主要临床表现，可引发静、动脉血栓形成甚至死亡。

APS是一种以反复动静脉血栓形成、习惯性流产、血细胞减少和抗磷脂抗体持续中高滴度阳性为特征的自身免疫性疾病，多见于青年女性。习惯性流产和宫内死胎是APS女性患者的主要临床表现。

PNH是一种获得性造血干细胞基因突变所致的红细胞膜缺陷性溶血病，临床主要表现为血管内溶血性贫血、骨髓衰竭导致血细胞减少、血栓形成和平滑肌功能障碍。其中血栓形成多见于肝静脉，其次为肠系膜静脉、脑静脉和下肢深静脉，动脉血栓少见。典型病例表现为特征性间歇发作的睡眠后血红蛋白尿。流式细胞仪是诊断PNH的金标准。

重症患者血小板减少的处理

• 尽早去除或控制引起血小板减少的诱因是治疗的前提。

• 维生素B12和叶酸可治疗维生素B12和叶酸不足导致的血小板减少。

• 促血小板生成药物可用于治疗骨髓抑制性血小板减少。

    血小板生成素(thrombopoietin，TPO)是血小板生成素受体激动剂，能够促进骨髓巨核细胞分裂形成血小板释放入血，主要用于化疗后的血小板减少、ITP（血小板减少性紫癜）、AA（再生障碍性贫血）和肝炎相关的血小板减少。

    白介素-11 (interleukin-11，IL-11)是由造血微环境基质细胞和间叶细胞产生的细胞因子，可与细胞表面的特异性受体IL-11Rα结合，刺激造血干细胞和巨核系祖细胞增殖，诱导巨核细胞分化成熟，促进血小板生成。IL-11已被批准用于治疗化疗相关的血小板减少、白血病、AA和ITP。

    血小板减少同时处于血栓前状态或已形成血栓时，应在全面评估出血风险的前提下谨慎进行抗血小板治疗。

    血小板减少时，血小板聚集功能代偿性增高可导致形成血小板性血栓的风险增高。已有研究显示，冠状动脉旁路移植术后患者发生血小板减少者可达71.5%，血小板计数每下降30×109/L，术后2d后出现迟发性缺血性卒中的风险提高12%。急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者出现血小板减少的比例可达13%，尤其以老年患者合并糖尿病或心、肾功能不全者多见。

    糖皮质激素能减少血小板破坏，可用于治疗免疫性血小板减少。糖皮质激素能够抑制自身抗体IgG的生成，稳定血小板和内皮细胞膜，减少血小板和红细胞的破坏，刺激骨髓造血，是ITP（原发免疫性血小板减少症）的一线治疗药物，也是TTP（血栓性血小板减少性紫癜）、CAPS（灾难性抗磷脂综合征）等疾病的主要治疗手段。

    丙种球蛋白和单克隆抗体是免疫性血小板减少的主要治疗药物。丙种球蛋作为ITP的一线治疗手段，对70%~80%的ITP有效人丙种球蛋白与血浆置换联合应用被认为是治疗难治性TTP和CAPS的有力措施

血小板减少导致出血风险增加或已经出血时可进行血小板输注。