难治性院外心脏骤停早期体外心肺复苏术

2023-01-26 17:19

在这项多中心、实用、随机试验中，体外 CPR 和常规 CPR 对由初始室性心律失常引起难治性院外心脏骤停患者的 30 天生存率和良好神经系统结果具有相似影响。

背景

体外心肺复苏 (CPR) 可恢复没有自主循环的患者的灌注和氧合。关于体外 CPR 对难治性院外心脏骤停患者存活率和良好神经系统结果的影响的证据尚无定论。

方法

在荷兰进行的这项多中心、随机、对照试验中，我们将院外心脏骤停患者分配到接受体外心肺复苏术或常规心肺复苏术（标准高级心脏生命支持）。符合条件的患者年龄在 18 至 70 岁之间，接受过旁观者 CPR，最初有室性心律失常，并且在开始 CPR 后 15 分钟内没有恢复自主循环。主要结局是存活且神经系统结局良好，定义为 30 天时脑功能类别评分为 1 或 2（范围为 1 至 5，评分越高表示残疾越严重）。分析是在意向治疗的基础上进行的。

结果

在接受随机分组的 160 名患者中，70 名被分配接受体外 CPR，64 名接受常规 CPR；排除入院时不符合纳入标准的26例患者。在第 30 天时，体外 CPR 组中有 14 名患者 (20%) 存活并具有良好的神经系统结果，而传统 CPR 组中有 10 名患者 (16%) 存活下来（比值比为 1.4；95% 置信区间为0.5 至 3.5；P=0.52）。两组中每名患者的严重不良事件数量相似。

结论

在难治性院外心脏骤停患者中，体外 CPR 和常规 CPR 对生存的影响相似，神经系统预后良好。

室性心律失常是院外心脏骤停的主要原因。通过高质量的胸外按压和体外除颤尽早开始基本生命支持提供了恢复自主循环的最佳机会。然而，当这些措施失败并且心脏骤停对医疗干预无效时，使用常规心肺复苏术（CPR；标准高级心脏生命支持）的生存机会会随着时间的推移而迅速下降。当采取高级生命支持措施后自主循环没有恢复时，可以开始体外心肺复苏（在标准高级心脏生命支持基础上增加体外膜氧合）以恢复灌注，目的是限制缺氧性脑损伤并允许心脏骤停根本原因的可能识别和治疗。然而，在涉及院外心脏骤停的观察性研究和随机对照试验中，关于体外 CPR 对生存和神经系统结果影响的证据仍然没有定论。最近的两项随机对照试验提前结束，一项是因为体外 CPR 的优越性，另一项是因为在预先指定的中期分析中体外 CPR 无效。我们进行了 INCEPTION（在难治性院外心脏骤停中早期启动体外生命支持）试验，以评估体外 CPR 与传统 CPR 相比在难治性院外心脏骤停患者中的生存率和良好的神经系统结果- 医院心脏骤停和初始室性心律失常。

方法

试验设计和监督

INCEPTION 试验是一项在荷兰进行的多中心、随机、对照试验。试验原理和设计先前已发表。试验方案由作者设计并经马斯特里赫特大学伦理委员会批准。根据荷兰立法，使用延迟同意，如果患者在获得同意之前死亡，则放弃同意。申办者在试验设计、地点选择、数据收集和分析、监测或手稿早期草稿的撰写中没有任何作用，也无法访问数据。指导委员会成员设计了试验，保证试验对方案的忠实度，并决定提交结果发表。第一作者收集了该试验的数据，该数据由马斯特里赫特临床试验中心的代表监督。所有当地首席调查员都确认了他们现场的数据收集过程。数据由第一作者和试验统计学家分析。手稿的初稿由写作委员会成员撰写，谁保证数据的准确性和完整性。一个数据安全和监测委员会定期监督试验。这些委员会在补充附录。

试用环境

从 2017 年 5 月到 2021 年 2 月，患者在 12 个紧急医疗服务 (EMS) 服务的 10 个心脏外科中心登记。EMS 团队有资格执行高级生命支持（根据欧洲复苏委员会指南），该生命支持在心跳骤停内转运期间继续进行。EMS 和医院人员没有采用具体方案，但被告知试验的目的和设计。在 2019 年冠状病毒病首次爆发期间，所有中心都停止试验的招募。

病人

符合条件的患者年龄在 18 至 70 岁之间，并且有目击者，难治性院外心脏骤停，并伴有初始室性心律失常（由 EMS 团队诊断的心室颤动或室性心动过速，或由自动体外除颤器检测到的可电击节律）。除非启动高级心脏生命支持的 EMS 团队见证了心脏骤停，否则必须执行基本生命支持。尽管有 15 分钟的高级生命支持，但仍持续存在的心脏骤停被认为是难治性的。排除标准是在 15 分钟内恢复自主循环且血流动力学持续恢复，晚期心力衰竭（纽约心脏协会 III 级或 IV 级），严重肺部疾病（根据慢性阻塞性肺病全球倡议的阻塞性肺病标准 III 级或 IV 级）、播散性肿瘤疾病、明显或疑似妊娠、双侧股动脉旁路手术、已知体外 CPR 禁忌症、已知预先医疗保健指令禁止复苏或有创通气，以及从初始心脏骤停到开始插管手术之间的预期时间间隔超过 60 分钟（表1）。其他排除标准是在心脏骤停和多发创伤（0 至 75 分的损伤严重程度评分 >15，评分较高表明更严重的伤害）。播散性肿瘤疾病、明显或疑似妊娠、双侧股动脉搭桥手术、已知的体外心肺复苏术禁忌症、已知的禁止复苏或有创通气的预先医疗保健指令，以及从最初的心脏骤停到开始心脏骤停的预期时间间隔超过 60 分钟插管程序（表1）。其他排除标准是在心脏骤停和多发创伤（0 至 75 分的损伤严重程度评分 >15，评分较高表明更严重的伤害）。播散性肿瘤疾病、明显或疑似妊娠、双侧股动脉搭桥手术、已知的体外心肺复苏术禁忌症、已知的禁止复苏或有创通气的预先医疗保健指令，以及从最初的心脏骤停到开始心脏骤停的预期时间间隔超过 60 分钟插管程序（表 1）。其他排除标准是在心脏骤停和多发创伤（0 至 75 分的损伤严重程度评分 >15，评分较高表明更严重的伤害）。已知的禁止复苏或有创通气的预先医疗保健指令，以及从最初的心脏骤停到开始插管手术之间的预期时间间隔超过 60 分钟（表 1）。其他排除标准是在心脏骤停和多发创伤（0 至 75 分的损伤严重程度评分 >15，评分较高表明更严重的伤害）。已知的禁止复苏或有创通气的预先医疗保健指令，以及从最初的心脏骤停到开始插管手术之间的预期时间间隔超过 60 分钟（表 1）。其他排除标准是在心脏骤停和多发创伤（0 至 75 分的损伤严重程度评分 >15，评分较高表明更严重的伤害）。

试验随机化和程序

如果在至少 15 分钟的高级生命支持后心脏骤停仍然存在，则开始将其送往医院。在运送过程中，患者信息被转发给接收医院。如果缺乏关于排除标准的信息，仍然可以进行随机化，以便及时准备可能的体外 CPR 程序。患者按照中心使用智能手机应用程序（Randomizer，奥地利格拉茨医科大学）进行排列区组随机化（区组大小为 2、4 和 6）以 1:1 的比例进行随机化。为了保证两组的院前治疗相似，EMS 团队不知道试验分组情况。患者到达医院后，审查了纳入和排除标准，此时可以将患者排除在外。心脏骤停后开始体外膜氧合插管的实际时间超过 60 分钟的患者未被排除在外。如果自主循环稳定恢复发生在体外 CPR 开始之前，则不应用体外 CPR。患者留在分配的组中进行意向治疗分析。根据当地机构协议（表 2），使用 Cardiohelp System 和 HLS Set Advanced 7.0 和 5.0 (Getinge) 进行体外心肺复苏。复苏后护理，包括有针对性的体温管理18和体外循环管理，是根据现行指南和机构规程提供的。根据国际指南进行多模态神经系统评估，其中包括临床神经系统评估，以及在需要时对体感诱发电位、计算机断层扫描或脑电图的评估。治疗决定，包括停止治疗，由医疗团队自行决定并记录在医疗档案中。主要结果是存活并具有良好的神经系统结果，定义为 30 天时脑功能类别评分为 1 或 2（正常或残疾但独立）。主要结局由一位独立的神经科医生评估，该神经科医生在通过电话或亲自完成的非标准化调查中不知道试验分组情况。关键的次要结果包括循环恢复前 CPR持续时间、CPR 的总持续时间、重症病房持续时间、住院时间、30 天存活率、6 个月存活率、6 个月的脑功能分类评分院外心脏骤停后，停止治疗的原因，以及机械通气持续时间（表 3）。

统计分析

我们假设使用体外 CPR 后 30 天存活率和良好的神经系统结果将从 8% 增加到 30%。15我们估计每组 49 名患者会给试验 80% 的功效来检测这种差异，使用显着性水平为 0.05 的未校正双侧卡方检验。考虑到 10% 的停药，我们估计每组需要招募 55 名患者。该试验采用自适应设计，允许在 40 名患者随机分组后根据预先计划的中期分析调整样本量。在期中分析期间，研究者不知道试验分组情况。数据和安全监测委员会不建议根据组间差异调整样本量。在 70 名患者入组后，体外心肺复苏组 27 名患者中有 6 名 (22%) 由于自主循环恢复而未接受指定的程序。与数据和安全监测委员会达成一致，我们将样本量重新计算为 134 名患者，以达到最初估计的体外 CPR 组 49 名患者的数量。该数据库于 2021 年 12 月 17 日被锁定。分析是在意向治疗的基础上进行的。分类数据总结为数字和百分比。连续变量计算为正态分布数据的平均值 (±SD)，否则计算为中位数和四分位数范围。我们使用对分层变量（心脏外科中心）进行校正的逻辑混合模型来分析在 30 天、3 个月和 6 个月时脑功能类别评分为 1 或 2 的生存率。入组患者不超过 10 人的中心被分组。比值比被报告为具有 95% 置信区间的效应估计值。对于主要结果，我们还使用相同的模型计算具有 95% 置信区间的风险比，但使用对数线性关系而不是对数链接。由于统计分析计划在我们测试次要或其他结局时未指定多重性校正，因此结果报告为点估计值和 95% 置信区间。置信区间的宽度未针对多重性进行调整，因此不应使用区间来代替假设检验。由于中期分析，主要结局的 alpha 水平根据 O'Brien 和 Fleming 停止规则进行了调整，导致中期分析的 alpha 水平为 0.005，最终分析的 alpha 水平为 0.048。

结果

随机化、干预和随访。

共有 160 名患者被随机分配接受体外 CPR 或常规 CPR；接受随机分组的患者中有 26 名在入院时不符合纳入标准而被排除在外。最终试验人群由体外 CPR 组的 70 名患者和常规 CPR 组的 64 名患者组成（图 1)。10 个试验中心中的 5 个保留了筛查日志，其中包括接受随机分组的 160 名患者中 113 名 (71%) 的数据。在保留日志的五个中心接受筛查的 2107 名患者中，有 1994 名患者 (95%) 被排除在外（图2）。87 名患者放弃同意，20 名患者获得代理同意，27 名患者自行提供知情同意。没有患者或法律代表撤回对数据使用的同意，但常规 CPR 组的 1 名患者在 30 天随访前拒绝进一步参与。基线时患者的特征如表 1所示。体外 CPR 组患者平均 (±SD) 年龄为 54±12 岁，常规 CPR 组为 57±10 岁；两组中分别有 90% 和 89% 的患者为男性。既往心血管病史、心血管危险因素的存在、院前治疗和院前自主循环恢复的发生率在各组之间基本平衡（表 1和表 4)。从心脏骤停开始（由 EMS 人员或拨打紧急电话的人见证）到救护车到达的平均时间在两组中均为 8±4 分钟。体外 CPR 组的 44 名患者 (63%) 和常规 CPR 组的 42 名患者 (66%) 在入院前进行随机化（表 2）。从心脏骤停到患者到达急诊室的平均时间，体外 CPR 组为 36±12 分钟，常规 CPR 组为 38±11 分钟。

临床结果。

体外 CPR 组中有 18 名患者未开始体外 CPR（表 2和表 3）。52 名接受过体外 CPR 手术的患者中有 46 名 (88%) 插管和循环成功（66% 的患者在体外 CPR 组）。6 例患者的体外膜氧合不成功，原因是 5 例患者出现手术并发症，1 例患者未能建立足够的体外膜氧合流量。在常规 CPR 组中，有 3 名患者交叉进行体外膜肺氧合 CPR。所有 3 名患者均成功插管。体外 CPR 组有 18 名患者 (26%) 和常规 CPR 组有 20 名患者 (31%) 出现自主循环稳定恢复。常规 CPR 组从紧急呼叫到自主循环恢复的平均间隔时间为 43±20 分钟，体外 CPR 组为 49±19 分钟。

具有良好神经学结果的生存。

常规 CPR 组中的一名患者在 30 天时未接受独立神经科医生的评估，常规 CPR 组中的 1 名患者在 30 天前退出试验。常规心肺复苏组 62 名患者 (97%) 和体外心肺复苏组所有患者的主要结局数据可用。在 30 天时，体外心肺复苏组 70 名患者中的 14 名 (20%) 和常规心肺复苏组 62 名有数据的患者中的 10 名 (16%) 出现了脑功能类别评分为 1 或 2 的生存情况CPR 组（比值比 1.4；95% 置信区间，0.5 至 3.5；P=0.52）（表 4和图 3）。与传统心肺复苏术相比，体外心肺复苏术在进入重症病房前存活的患者比例更高；两组中相似比例的患者存活至出院（表 3和图 4）。两组在 6 个月时具有良好神经系统结果的生存率相似（表 4）。停止治疗的原因见表3。在体外 CPR 组中，停药的主要原因是神经系统预后不良（56 名患者中有 24 名 [43%]）；在常规 CPR 组中，停药的主要原因是缺乏进一步的治疗选择（78% 的患者）。停止治疗与心脏外科中心或建立体外膜氧合流的时间之间没有明显的关系。体外 CPR 组和常规 CPR 组每名患者严重不良事件的平均数分别为 1.4±0.9 和 1.0±0.6（表 6）。

讨论

在这项多中心、随机、对照试验中，在因室性心律失常导致的难治性院外心脏骤停中使用体外或常规心肺复苏获得了相似的 30 天生存率和良好的神经系统结果。ARREST（难治性心脏骤停高级再灌注策略）试验纳入 30 名患者并应用高度标准化治疗程序的单中心试验。ARREST 试验因干预措施的优越性而提前终止：接受体外心肺复苏术组的 14 名患者中有 6 名 (43%) 出院，而接受标准的 15 名患者中只有 1 名 (7%) 出院先进的心脏生命支持。在捷克共和国布拉格进行的一项单中心研究涉及院外心脏骤停患者，这些患者被分配到在心脏骤停现场接受持续的高级生命支持或接受多模式、高侵入性复苏集束化，其中包括心脏骤停转运和使用机械胸外按压装置，立即侵入性评估和治疗心脏骤停的潜在问题，21在因无效而提前终止的布拉格试验中，干预组中有 32% 的患者在 6 个月时存活并获得良好的神经系统结果，而对照组中只有 22% 的患者存活下来。然而，干预组中有 27% 的患者和对照组中有 44% 的患者在入院时有持续的自主循环。我们的试验有相似的结果，干预组 26% 的患者和对照组 31% 的患者在没有体外 CPR 的情况下恢复自主循环。这一结果与 ARREST 试验的结果不同，在 ARREST 试验中，30 名患者中有 2 名患者在没有体外 CPR 的情况下恢复了自主循环，并且仅在被分配到体外 CPR 组的患者中出现了 3 个月生存期。然而，ARREST 试验和目前的试验使用了类似的院前策略。不管这些不同结果的原因是什么，在目标人群中常规 CPR 成功率很高的情况下，体外 CPR 的潜在疗效可能更难以证实。此外，我们注意到本试验主要结果的 95% 置信区间非常宽。在我们的试验中，入院和开始插管之间的中位间隔时间为 16 分钟，插管开始和体外膜氧合流开始之间的中位间隔时间为 20 分钟。这些中值间隔比 ARREST 试验和布拉格研究中的间隔长，反映了团队经验、后勤和案件量等因素的差异。ARREST 试验和布拉格研究中每个中心的病例量高于我们的多中心试验，这一发现反映了大都市地区医院的经验。我们的筛查日志显示，只有不到 2% 的所有符合条件的患者被遗漏，尽管筛查日志仅保存在 10 个参与中心中的 5 个。因此，在大都市地区之外，我们的试验采用务实设计，因此 EMS 提供者未采用特定协议，并且在我们试验时心跳骤停内转运已经是常见做法。然而，EMS 团队知道该试验，这可能促使他们比平时更早地进行心跳骤停内运输。在美国进行的一项试验中，Grunau 等人发现院外心脏骤停的心脏骤停转运和结果之间存在负相关。然而，在荷兰的一项试验中，研究人员发现，较短的现场时间与接受心跳骤停内转运的患者的更好结果相关。没有指定体外 CPR 的标准化试验方案，每个站点都依赖于该站点已经建立的例程。我们没有发现可能影响结果的中心特定效应。在我们的试验中，90% 的患者为男性，这主要归因于荷兰因室性心律失常 (80:20) 引起的心脏骤停患者的男女比例。然而，一些纳入标准可能进一步扭曲了男女比例（表 7）。我们的试验有几个局限性。首先，早期随机化导致相当多的患者在随机分配和入院之间恢复了自主循环。其次，早期随机化也导致一些筛选失败和随机化后排除。实际插管时间未用作随机化后排除标准，因为它仅适用于一组。基线变量的组间差异不明显。第三，不可能掩盖治疗分配，导致三名患者交叉，尽管接受了体外心肺复苏术，但所有患者均死亡。体外 CPR 协议缺乏标准化可能被视为一种限制，但这也可能增加复苏程序和体外 CPR 的普遍性。在适当的环境中进行体外心肺复苏术的潜力似乎是显而易见的。然而，我们的研究结果表明，实用地实施体外心肺复苏时，即使在提供者使用经验丰富的心脏外科中心，这种优越结果的再现并不是不言而喻的。提供体外心肺复苏术或正在实施该方法的中心应严格评估其后勤工作，并随后评估程序的有效性。未来的研究应该解决适应症和结果预测因素。在这项多中心、实用、随机试验中，体外 CPR 和常规 CPR 对由初始室性心律失常引起难治性院外心脏骤停患者的 30 天生存率和良好神经系统结果具有相似影响。

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