【肾世图卷】Journal Club - 23期

NO.1、隐匿性夜间高血压隐匿性夜间高血压与左心室肥厚和肾功能的关系

夜间高血压(BP)在慢性肾脏病(CKD)患者中很常见，且与不良结局相关，包括CKD进展更快、心血管事件更多和死亡率更高

最近的一项北美研究指出，根据联合国家委员会指南标准，在非CKD患者中，约12%的美国成年人患有隐匿性夜间(睡眠)高血压，而清醒时没有高血压

在本研究中，中国研究人员对675名非透析CKD患者(平均估计肾小球滤过率[eGFR]60毫升/分钟)隐匿性夜间高血压的患病率进行回顾性研究

所有患者均被诊断为高血压，随访的中位时间为3.25年

根据2018年中国高血压指南，研究人员对各类高血压进行了定义

① 办公室高血压定义为平均收缩压≥140mmHg和舒张压≥90mmHg

② 白天高血压定义为动态血压监测平均收缩压≥135mmHg和舒张压≥85mmHg

③ 夜间高血压定义为平均收缩压≥120mmHg，舒张压≥70mmHg

④ 如果办公室血压得到控制而办公室外血压不受控制，则诊断为隐匿性未控制的高血压

⑤ 隐匿性不受控制的高血压进一步细分为孤立的夜间高血压和白天加夜间高血压

在675名患者中，19%的高血压得到控制，38%为隐匿性未控制高血压，43%的高血压未得到控制

在未受控制的隐匿性高血压(MUCH)患者中，孤立性日间高血压极为罕见。约1/3有白天加夜间高血压，2/3表现为孤立性隐匿性未受控制的夜间高血压

多变量调整后，持续性高血压和隐匿性高血压均使左心室肥厚可能性增加3倍，肾脏复合结果(终末期肾病或eGFR下降50%)的可能性增加4倍

本分析最重要的见解是:未控制的夜间隐匿性高血压使复合肾脏结果的风险增加了4.27倍(多变量调整后)，而未控制的昼夜隐匿性高血压风险仅增加风险2.22倍

夜间隐匿性高血压患者与昼夜隐匿性高血压患者的临床基线特征比较几乎没有显著差异，但仅夜间隐匿性高血压患者患糖尿病的比例更高(29%vs.24%)

CKDII-III期的患者中，单独不受控制的的夜间高血压也很常见，且很难根据临床特征进行预测，其可增加心血管系统，尤其是肾脏疾病的进展

如果该结论在其他非中国人群中也得到证实，这将需要在早期CKD中更广泛地使用动态血压监测，以便更早得发现该类人群，从而进行早期干预

NO.2、肾小管上皮细胞

机械生物流体泵：肾上皮细胞

肾脏通过肾小管上皮细胞的多种复杂作用，调节液体和电解质平衡

肾脏每天过滤液体>150，在特定不同小管的各种转运蛋白和通道作用后，产生1至2L的尿液

然而机械力和液压对这种再吸收的影响尚未阐明

在此项研究中，一种使用微流体平台的方法用于比较正常肾小管上皮细胞和来自成人显性多囊肾病(ADPKD)的细胞

这种方法可测量流过培养的上皮细胞的液体流量，同时可以控制和评估顶端压力与基底压力

在正常的肾小管上皮细胞中，基底侧显示出比顶端侧更高的压力，从细胞的顶端到基底侧产生液压梯度；液体流量随着液压增加而降低，直到达到失速

这种液体压力梯度会通过F-肌动蛋白改变细胞骨架，同时影响Na+/K+ATPase(Na+的关键转运子)的定位

图显示微流体肾泵系统细胞中F-肌动蛋白(绿色)和Na+/K+ATPase(红点)在0压力下(ΔP=0；左图)共定位的示意图。在失速压力下(ΔP=ΔP*；右图)，静水压力梯度导致基底侧和侧面F-肌动蛋白内陷、Na+/K+-ATPase减少

以上结果支持压力的变化会改变Na+/K+ATPase对压力梯度的负反馈调节和相关的液体流量变化

培养的成纤维细胞和未成熟的肾上皮细胞没有该能力

与正常肾小管细胞相比，来自ADPKD患者和敲除多囊蛋白2的小鼠模型的细胞显示出反向泵送作用

液压的变化还导致正常和ADPKD细胞的转录组学变化

这些结果表明肾上皮细胞具有机械生物流体泵的功能，受机械力和液压调节；在ADPKD疾病状态下，该功能会异常

NO.3、肥  胖 

Tirzepatide：新型治疗肥胖的药物

全球肥胖问题对CKD患者具有深远的影响，不仅影响疾病的发展和进展，且由于其多种并发症而阻碍护理。

对CKD患者的研究表明，通过健康的生活方式干预减轻体重，具有潜在代谢益处，然而其效果有限。

最近针对内源性营养刺激激素途径的治疗，如长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂，已被证明可有效诱导糖尿病或非糖尿病肥胖患者体重明显减轻。

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)是另一种调节能量平衡的营养刺激激素。

Tirzepatide是一种每周一次的皮下注射肽，对GIP和GLP-1受体均具有激动剂活性。

在此项3期国际、多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验中， 评估了tirzepatide在肥胖或超重的非糖尿病成人中的疗效和安全性。

共有2539名成年人被随机分配接受每周一次的 tirzepatide(5、10或15mg)的皮下注射或安慰剂治疗，疗程72周。

主要终点是体重相对于基线的百分比变化和体重减轻≥5%。

值得注意的是，所有参与者的肾功能均正常。

使用5、10和15mg的tirzepatide的参与者，第72周时体重的平均变化分别为-15.0%、-19.5%和-20.9%。均优于安慰剂(72周时体重变化-3.1%)

与安慰剂组参与者相比，tirzepatide组参与者的体重较基线减少≥10%、≥15%和≥20%的人数明显更多。

临床相关的身体成分变化提示tirzepatide组总体脂肪量平均减少33.9%，而安慰剂组为8.2%。

不良反应可接受，主要是一些胃肠道问题。

该试验在肥胖的药物管理方面提供了前所未有的结果。

鉴于先前发表的药代动力学研究结果表明，肾功能不全患者可能不需要调整剂量，因此该药物对已有或有患肾病风险的患者具有显著的意义。

NO.4、哺乳动物的寿命 体细胞突变率与哺乳类动物寿命的关系

癌症的发展涉及遗传变化(体细胞突变)，从而改变细胞活性，驱动克隆增殖和不适当的生长。

由于体细胞突变会在整个生命过程中发生并积累，因此预计寿命更长的生物或体重更高的生物(更多细胞有转化风险)患癌症的风险更高。

然而与体型较小或寿命较短的动物相比，体型较大或寿命较长的动物死于癌症的几率并不高，这一特征被称为“Peto 悖论”

一项发表在《自然》杂志上的新研究, 基于对16种哺乳动物物种突变率的全基因组分析，为这一悖论提供了关键的分子证据。

作者从16个寿命和体型各不相同的物种的56个个体中分离出208个肠隐窝进行了全基因组测序。

确定了3个主要的突变特征，包括5-甲基胞嘧啶的自发脱氨、内源性损伤和修复以及氧化性DNA损伤。虽然在不同物种之间突变特征相对相似，但贡献有很大差异。

隐窝突变率存在较大的种间差异，从人类每年47次到老鼠每年796次不等。

至关重要的是，这些突变率显示出与跨物种寿命的紧密负相关，长寿物种的突变率较低，而寿命短的物种突变率较高。

这些结果支持在生命期间每个细胞获得的体细胞突变数量在不同物种之间是相似的。

作者使用复杂的回归模型来证实这些预测：尽管所研究的物种具有多样性，寿命变化30倍，体重变化40,000倍，但寿命末期每个细胞的估计突变负荷仅相差3倍。

体重或基础代谢率与突变率之间的相关性较弱

这些比较分析揭示了影响体细胞突变率的因素，以及体细胞突变在癌症和衰老等过程中的作用

Ref

1 JAMA Netw Open. 2022 May 2;5(5):e2214460. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.14460

2 Nat Commun. 2022 Apr 28;13(1):2317. doi: 10.1038/s41467-022-29988-w

3 N Engl J Med. 2022 Jul 21;387(3):205-216. doi: 10.1056/NEJMoa2206038

4 Nature. 2022 Apr;604(7906):517-524. doi: 10.1038/s41586-022-04618-z

by 肾世风云 · 钟钟

打赏