【话险危夷】纳布啡降低接受腺样体扁桃体切除术儿童苏醒期躁动的发生率：一项前瞻性、随机、双盲、多中心研究

1.背景

苏醒期躁动 (EA)是患者在全身麻醉恢复期常见且严重的并发症， 据报道，EA的发病率在成人患者中高达20% ，在儿童中高达80% 。EA在儿童患者中常表现为哭闹、定向力障碍、兴奋和谵妄。尽管EA具有自限性，但可诱发患儿自残、伤口出血和撕裂、留置导管脱落、从床上跌落等潜在问题，这会给医护人员造成困扰，并且会给家人带来焦虑。此外，患有EA的儿童住院后发生行为改变的风险更高，这可能会持续很长时间。EA的治疗不仅增加了医保负担，还增加了患者的医疗费用。儿童EA的发生常见于腺样体切除和扁桃体切除术后，实施有效措施以防止EA对于接受此类手术的儿童至关重要。

尽管EA的潜在机制尚不清楚，但一些药物干预已被用于预防和治疗EA 。既往研究表明异丙酚、苯二氮卓类药物、α2受体激动剂和阿片类药物可不同程度地预防儿童EA。然而，这些药物可能导致呼吸抑制、麻醉苏醒延迟和麻醉后恢复室滞留等不良反应。因此，降低EA发生率最有利的预防性治疗仍然未知，这值得进一步探索。

纳布啡是一种合成的阿片受体激动-拮抗剂（激动К受体，拮抗部分μ受体），可产生中枢镇痛作用和部分镇静作用，纳布啡对呼吸的抑制作用轻微，具有封顶作用。正因为这些优点，纳布啡广泛用于小儿外科手术镇痛。Dalens 等人发现，纳布啡可以显著降低在七氟烷麻醉和进行磁共振成像检查儿童的EA发生率。但该研究样本量较小，未考虑手术损伤因素。目前尚未见纳布啡预防EA的多中心、大样本临床研究报道。

因此，我们设计了一项前瞻性、随机、双盲、多中心研究，以探讨纳布啡是否可以预防全身麻醉下儿童腺样体切除术和扁桃体切除术后的EA。此外，本研究还评估了麻醉苏醒的特点和不良反应的发生率。

2.材料和方法

2.1. 研究计划

这项多中心、前瞻性、随机临床试验在中国4家独立医院进行，该研究得到了各参与医院伦理委员会的批准。在纳入之前，父母或法定监护人提供了个人书面知情同意书。 该研究在中国临床试验注册中心注册（ChiCTR2000029340）。这项多中心研究于 2020 年 4 月 21 日至 2021 年 12 月 27 日进行。数据收集于各参与机构，并在佛山市第一人民医院进行分析。

2.2. 研究对象

纳入标椎：ASA I-II 级3-9岁儿童，计划进行腺样体切除术和扁桃体切除术。排除标准：对本研究中使用的纳布啡等药物过敏，对术前 24 h 服用的任何镇静、镇痛、止吐、止痒药物过敏，有呼吸抑制性疾病或哮喘，并伴有呼吸、心血管、和神经系统疾病，中度至重度肝肾功能障碍，危机指标：在3个月内接受过任何其他试验药物。

2.3. 随机化和盲法

根据 www.Randomization.com 在每个参与机构生成随机列表，将受试者以 1:1 的比例随机分为两组，接受纳布啡或生理盐水静脉注射。每个分配编号都保存在一个密封的信封中，并且只透露给在给药前准备研究药物的工作人员。样本量根据上一年执行的程序数量分配给每个机构。在全身麻醉诱导过程中，纳布啡组患者静脉注射0.1 mg·kg-1纳布啡（H20130127，宜昌人福药业），生理盐水组患者静脉注射0.1 ml·kg-1生理盐水。使用等渗盐水将纳布啡稀释至1 mg·ml-1。研究药物由一名未参与后续研究的独立工作人员配置。 麻醉医生、结果评估者、监护人和儿童对研究药物的分配不知情。

2.4. 研究方法

患者在诱导室静脉注射阿托品0.1 mg·kg-1和异丙酚（2-4 mg·kg-1）进行镇静后转入手术室。所有患者均在手术室接受标准监测，包括心电图 (ECG)、无创血压 (NIBP)、脉搏血氧饱和度 (SpO2) 和双频谱指数 (BIS)。使用七氟烷（vol 3%）和 100% 氧气（6 L/min）、舒芬太尼 0.2μg·kg-1  iv和苯磺酸顺阿曲库铵 0.1 mg·kg-1  iv诱导麻醉。约 3-5 分钟后，进行气管插管。静脉注射地塞米松 (0.1 mg·kg-1) 以减少组织水肿并防止呕吐和恶心。麻醉诱导期间按分组要求，静脉给予纳布啡或生理盐水。通过吸入 2% 至 3% 的七氟醚和输注 0.1–0.5 μg·kg-1·min-1 的瑞芬太尼维持麻醉。调整七氟醚吸入浓度和瑞芬太尼输注速率，使整个手术过程中 BIS 值维持在40-60 ，心率为基线值的80-120%，调整潮气量和呼吸频率使得呼气末二氧化碳分压 (PetCO2) 维持在35–45 mmHg。手术结束时停用七氟醚和瑞芬太尼。所有患者均根据医学指征接受腺样体切除术或腺样题扁桃体切除术。在手术方法方面，扁桃体手术采用保留极囊的扁桃体切除术，而腺样体手术采用内镜辅助消融腺样体切除术。术中静脉滴注0.9%氯化钠-2.5%葡萄糖混合液维持正常血容量。用设置在42℃的加热毯维持患儿体温。手术后，患儿被送往麻醉恢复室（PACU）进行复苏，并在PACU拔出气管导管。所有患儿在转移到病房前至少观察 1 小时并确保改良的Aldrete评分为 9 分。

2.5. 结局指标

主要结局是在 PACU拔管后30分钟内使用儿童麻醉苏醒期谵妄 (PAED) 量表（表 1）评估EA的发生率。PAED量表≥12 被定义为EA。

表1 儿童麻醉苏醒期谵妄量表

次要结局如下：

1)PACU拔管后 0、10、20 和 30 分钟的EA发生率。对EA患者（PAED评分 ≥ 12）单次静脉注射异丙酚（1 mg/kg）。

2)PACU 拔管后 0、10、20 和 30 分钟，使用FLACC量表评估术后疼痛。FLACC总分范围从 0（无痛）到 10（最痛）。当儿童FLACC量表＞3分时，静脉注射舒芬太尼0.1μg/kg。10 分钟后，如果评分仍 >3 分，则给予第二剂舒芬太尼。

3)PACU 拔管后0 、10 、20 和30分钟时生命体征（心率、血压、SpO2）的变化。

4)拔管时间：手术结束至拔管的时间。

5)PACU 停留时间：从手术结束到离开 PACU 的时间。

6)分别在患者离开 PACU 和患者出院时评估护士满意度和家长满意度，采用五分制：1、非常不满意；2、不满意；3、一般；4、满意；5、非常满意。

7)副作用：术后24小时内发生术后恶心、呕吐、呼吸抑制。

数据由一名独立工作人员使用病例报告表 (CRF) 收集和登记。本研究严格遵循临床实践指南（GCP）。专门指派一名研究者收集、归档和传输数据，另一名研究者验证每个中心数据的准确性和安全性。

2.6. 统计分析

本研究的主要结局是EA发生率。据报道，七氟烷麻醉后儿童EA发生率为30%。在设定检验效率（1-β）=0.8，检验水平α=0.05（双侧）时，如果我们预计通过预防性纳布啡治疗可使EA发生率降低30%（纳布啡组21%的儿童可能患有EA），每组需要 367 名患者。在试验期间，估计有 10% 的患者退出研究；因此，我们计划每组招募400名患者。

根据全分析集 (FAS) 中修改后的意向性治疗原则对结果进行分析。接受分配并在干预治疗后至少有一个数据点的儿童被纳入 FAS。采用统计软件SAS 9.4进行统计分析。EA 的发生率以百分比表示，并使用卡方检验进行分析。采用Logistic回归分析比较EA发生率，采用Wald χ2检验估计两组拔管后不同时间的参数。FLACC 分数用均数±标准差表示，并使用组内重复测量方差分析进行分析。使用独立样本t检验比较不同时间点的各组。使用卡方检验和 t 检验分析人口统计学数据和麻醉特征。不良事件的发生率用频率和百分比（n，%）表示。双侧P<0.05表示差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 人口统计学、手术和麻醉数据

筛选了来自四个参与中心的1024 名患者，共有 224 名患者因不符合纳入标准或拒绝参与而被排除。共有 800 名患者参加了这项研究。三名患者（纳布啡组一名和生理盐水组两名）因术后出血需要二次手术而被排除。未对这些患者进行初步测量。因此，纳布啡组 399 名患者和生理盐水组 398 名患者被纳入统计分析（图 1）。在人口统计学、术前生命体征、ASA 分级、拔管时间、麻醉时间、手术时间或 PACU 停留时间方面无显着差异（P > 0.05）（表 2）。

图1报告试验的标准流程

表2 比较两组间的不同特征

3.2. 主要结局

PAED 被广泛用于评估 EA，临界值≥12被定义为PACU中的EA。拔管后30分钟，纳布啡组EA的发生率明显低于生理盐水组（10.28% vs 28.39%，χ2= 41.95，P < 0.0001）。 采用单因素logistic回归分析比较EA发生率，采用Wald χ2检验估计两组拔管后不同时间的参数。结果显示，在拔管后 0、10 和 20 分钟，纳布啡组的 EA 发生率明显低于生理盐水组（表 3）。采用多组频数分布的卡方检验分析两组拔管后不同时间点EA发生率变化趋势。两组的趋势P值均低于 0.001，表明拔管后 EA 发生率呈下降趋势（表 3）。

表3 两组拔管后不同时间点苏醒期躁动发生率的比较 

3.3. 次要结局

由于术后疼痛强度在 EA 的发生率中起着至关重要的作用，我们在 PACU 中使用 FLACC 评分评估了儿童的疼痛强度。采用重复测量方差分析，纳布啡组的 FLACC 评分显着低于生理盐水组（F = 22.43，P < 0.0001）。采用t检验分析不同时间点FLACC分数的差异。结果显示，在拔管后 0、10、20 和 30 分钟，纳布啡组的 FLACC 评分低于生理盐水组（表 4）。纳布啡组中度至重度疼痛病例（FLACC 评分>3）的总体比例显着低于生理盐水组(33.58% vs 60.05%，χ2= 56.06，P = 0.000)。这些结果表明纳布啡可以降低儿童术后疼痛强度。考虑到年龄、性别和疼痛是 EA 的危险因素，我们通过调整这些因素对两组之间EA的发生率进行了亚组分析。结果表明，尽管针对拔管后疼痛强度的差异进行了调整，但纳布啡仍可降低 EA 的发生率（表 3）。

表4 两组拔管后FLACC评分的比较

表5总结了PACU中患儿的血流动力学监测、温度、呼吸频率和SpO2。两组在拔管后 30 分钟内的血流动力学测量值、体温或呼吸频率无差异。在拔管后 20 分钟（98.98 ± 1.16 vs 99.15 ± 1.00，P = 0.03）和 30 分钟（98.88 ± 1.16 vs 99.13 ± 0.99，P = 0.001）纳布啡组的SpO2略低于生理盐水组。然而，我们认为这种差异并无临床意义。与生理盐水组相比，纳布啡组的咳嗽发生率较低（0.5% vs 2.76%，P = 0.01）。两组间恶心呕吐（0 vs. 0.5%）或呼吸抑制（0 vs. 0.25%）的发生率无差异。生理盐水组有1例患者出现呼吸抑制，SpO2 为 95%。这种副作用可能是由于单剂量镇痛药的注射所致，可以通过面罩吸氧迅速改善。纳布啡组麻醉护士和儿童家长的满意度得分高于生理盐水组（表6）。

表5 两组患者拔管后不同时间点生命体征比较

表6 麻醉护士和患儿家长满意度

4.讨论

据我们所知，这是第一项调查纳布啡对接受腺样体切除术和扁桃体切除术的儿童 EA 影响的研究。在这项研究中，我们发现在麻醉诱导期间静脉注射纳布啡 (0.1 mg·kg-1) 可以降低接受腺扁桃体切除术的儿童 EA 发生率。此外，纳布啡并未增加苏醒延迟、呼吸抑制、恶心和呕吐等不良事件的发生。

以往研究表明，PAED >12 对诊断 EA 具有 100% 的敏感性和 94.5% 的特异性。因此，我们选择 PAED >12 作为拔管后30分钟内诊断 EA 的标准。本研究中对照组患儿接受腺样体切除和扁桃体切除术后EA发生率为28.39%。以往的研究表明，EA 的发生率为 20% 至 77.5% 。这种差异主要是由于麻醉方法的差异。在我们的研究中，我们将七氟醚与瑞芬太尼联合使用以维持麻醉，这可能比单独使用七氟醚的EA 发生率更低。此外，在麻醉诱导期使用异丙酚，也可能降低EA的发生率。在EA的发展过程中，需要考虑多种风险因素，如术后疼痛、年龄、不同类型的手术、吸入麻醉药以及七氟醚等麻醉技术。尽管七氟醚比异丙酚诱发EA的发生率更高，但由于其诱导迅速和恢复快的特性，七氟醚仍然是小儿麻醉诱导和维持的首选麻醉药。同样，七氟醚也是我们机构儿科手术中最常用的麻醉剂。如果 EA 高发生率的副作用能够得到改善，七氟醚可能会更广泛地用于儿科麻醉。

术后疼痛是术后导致 EA 的另一个危险因素，既往研究表明镇痛药物可有效降低七氟醚麻醉后EA的发生率。在本研究中，纳布啡组的FLACC 评分显著低于对照组。此外，纳布啡组中重度疼痛（FLACC>3）的发生率（33.58%）明显低于对照组（60.05%）。这些结果强调纳布啡可以通过减轻术后疼痛来降低EA的发生率。陈等发现纳布啡对接受腺样体扁桃体切除术的儿童的术后镇痛效果优于芬太尼，并显示出类似的强镇痛效果。此外，之前的研究表明，阿片类药物，如舒芬太尼、阿芬太尼和芬太尼，可以预防 EA，但这些药物有一些缺点，如呼吸抑制和恶心呕吐。低氧储存量和高耗氧量使儿童的呼吸抑制比成人更危险。此外，恶心和呕吐会增加胃反流和误吸的风险。在本研究中，呼吸抑制的发生率很低，两组之间没有差异。与其他阿片类药物不同，纳布啡不会增加呼吸抑制。然而，生理盐水组中的一名儿童出现了第二次舒芬太尼补救镇痛后的呼吸抑制。该结果提示应谨慎考虑舒芬太尼用于儿童补救镇痛的剂量。拔管后20分钟和 30分钟时两组的SpO2有显著差异，但两组患者的SpO2值均在正常范围内，表明SpO2差异无临床意义。这些结果表明纳布啡不会增加呼吸抑制，而是其他阿片类药物的副作用。此外，两组患者术后恶心呕吐发生率无显著差异。

虽然术后疼痛是诱发EA的关键因素，但无痛手术也可引起 EA。Dalens报道，在 MRI 检查期间，七氟醚麻醉下的儿童可能会发生EA 。 此外，一些非镇痛药物可能会降低 EA 的发生率。在我们的研究中，EA在FLACC评分 <3 的儿童中的发生率为17.4%，其他儿童为36.9%。这一结果表明，没有严重术后疼痛的患者也会发生EA。此外，我们在统计分析中控制FLACC 分数的不均衡后；纳布啡组EA发生率仍低于生理盐水组。这些结果表明纳布啡可以通过非镇痛途径降低EA的发生率。并且纳布啡具有镇静作用，呼吸抑制最小。既往研究也表明镇静可以减少EA，镇静药物也会引起呼吸抑制并延迟其出现。此外，异丙酚可预防EA的发生，但会增加苏醒时间和从 PACU 转出的时间。咪达唑仑是另一种广泛使用的镇静药物，在手术结束时给予以预防儿童EA 。否则，会诱发呼吸抑制和术后行为改变，如认知障碍和反常行为。近来，右美托咪定 (DEX) 作为一种选择性 α2-肾上腺素能受体激动剂，用于预防EA而不会增加呼吸抑制和术后恶心呕吐。但值得注意的是，它会减慢心率，这是维持儿童心输出量的关键因素。另一项研究表明，在接受扁桃体切除术的儿童术后早期，纳布啡可产生更多的镇静作用和更少的躁动。在该研究中，注射 0.25 mg·kg-1纳布啡的患者呼吸抑制的发生率增加。Dalens等人发现使用 0.1 mg·kg-1 纳布啡可显著降低七氟醚麻醉下儿童的EA发生率，且不增加副作用。纳布啡静脉注射后立即起效，30分钟达高峰。腺样体扁桃体切除术的平均持续时间约为30分钟，为防止苏醒延迟，选择麻醉诱导期间给予纳布啡。在我们的研究中，在麻醉诱导期间注射纳布啡 (0.1 mg·kg-1) 不会增加呼吸抑制但会出现苏醒延迟。 因此，还应考虑纳布啡给药的剂量和时机。考虑到纳布啡的镇静作用以及作用时间较长，可能会延长PACU停留时间；因此，选择在麻醉诱导期间给药。

这项研究有一些局限性。首先，由于大部分患儿在手术当天就出院，没有对患者术后的肝肾功能进行检测，影响了对纳布啡安全性的评价。然而，纳布啡临床应用已超过30年，关于纳布啡致肝、肾等脏器损伤的报道较少。其次，出院后缺乏随访，影响对迟发性恶心或呕吐的观察。然而，恶心或呕吐不会增加清醒的患者反流和误吸的风险。第三，七氟醚和瑞芬太尼用于维持麻醉这种麻醉技术可能不是大多数麻醉医生使用的常规技术。目前尚不清楚纳布啡是否可以降低儿童其他麻醉方法后EA的发生率，这需要进一步研究。最后，我们没有比较最近广泛用于预防EA的纳布啡和右美托咪定对EA预防的效果。需要进一步的研究来确定预防和治疗EA的理想药物。

总之，纳布啡可以降低腺样体扁桃体切除术后儿童EA的发生率，EA的发生可能通过镇痛和非镇痛两种途径发生。此外，纳布啡不会增加呼吸抑制或其他不良反应的发生率。因此，我们的研究将有助于更好地管理接受腺样体扁桃体切除术的儿童。

评述：

纳布啡是一种合成的阿片类激动剂-拮抗剂，具有镇痛和镇静作用，并且由于其天花板效应，因此不会引起呼吸抑制。 在儿科患者的围手术期治疗中，纳布啡可用于术前，诊断过程中的镇静以及术后疼痛治疗，可以逆转其他阿片类药物的不良反应，如瘙痒或尿潴留，而不会显着影响其镇痛作用。儿童围手术期疼痛常常得不到充分的治疗，出现躁动很常见。苏醒期躁动（EA）是患者在全身麻醉恢复期常见且严重的并发症， 本研究调查了纳布啡对接受腺样体切除术和扁桃体切除术的儿童 EA 影响的研究。在这项研究中，我们发现在麻醉诱导期间静脉注射纳布啡 (0.1 mg·kg-1) 可以降低接受腺扁桃体切除术的儿童 EA 发生率。尽管实验中对与受试者应用纳布啡的远期安全性包括肝、肾功能等脏器损伤发生率、恶心呕吐风险，以及在其他麻醉方法中对EA发生率因客观因素并未进一步随访及研究，但此研究进一步优化了腺样体扁桃体切除术患儿围术期管理，提高了该类患儿麻醉的安全性和舒适性。

翻译：王晓丽 付娟 古文玉 张学雪

点评：徐桂萍  

文献：   He J，Zhang L，Tao T，et al. Nalbuphine reduces the incidence of emergence agitation in children undergoing Adenotonsillectomy: A prospective, randomized, double-blind, multicenter study. J CLIN ANESTH. 2022-12-23;85:111044.DOI: 10.1016/j.jclinane.2022.111044.  

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