文献精读 | 米诺环素能否预防老年患者术后认知功能障碍的发生？

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背  景

BACKGROUND

术后认知功能障碍常见于接受外科手术的老年患者，其发生影响了患者生活质量，增加了社会负担。因此预防术后认知功能障碍发生，是老龄化社会中面临的重要挑战。目前关于使用药物改善非心脏手术术后认知功能障碍的临床研究较少。近期发现手术或麻醉引起的神经炎症已成为导致术后认知功能障碍的主要因素，且活化的小胶质细胞可能是术后认知功能障碍的治疗靶点。

米诺环素作为广谱抗菌的四环素类抗生素，可穿过血脑屏障并抑制小胶质细胞活性，被视为潜在的神经炎症抑制剂。基于以上，研究者在全麻下接受全膝关节置换术的老年患者中，进行本项双中心、随机、双盲临床试验，以验证假设米诺环素能够预防术后认知功能障碍的发生；并以米诺环素对术后谵妄和术后疼痛的影响为次要结局。此外，研究者还探究了非心脏手术术后认知功能障碍发生的高危因素。

方 法

METHODS

研究设计

本研究于日本群马大学附属医院及群马中央医院开展，纳入2015年1月至2018年10月期间在全身麻醉下接受全膝关节置换术的60-90岁患者。排除标准：1）ASAⅢ级及以上；2）精神疾病、药物依赖或酗酒史; 3）可影响米诺环素药代动力学的肝脏或肾脏疾病;4）与米诺环素可能产生相互作用且患者无法停用的药物，包括地高辛、甲氨蝶呤、华法林和磺酰脲类降糖药;5）术前有痴呆的患者;6）医生判定患者不适合参与研究。

给予既往老年患者全膝关节置换术和全髋关节置换术后认知功能障碍的发生率以及临床前研究中预防性使用米诺环素对抑制恐惧记忆提取的有效作用率。研究者预计米诺环素组术后认知功能障碍的发生率将降低到0.6%（约降低93%），根据以上预计值，α为0.8，β为0.2，本研究所需的病例总数为180名；考虑到10%的退出率，拟招募200名患者。

入组前，获得所有患者和非手术对照组参与研究的书面知情同意书。主要结局是术后1周和3个月认知功能障碍的发生率。在解释多个主要结局时没有进行统计学调整。

随机化与双盲

入组后，符合条件的患者按1:1随机分配到米诺环素组或安慰剂组。在随机分组之前，对患者进行以下可能造成结果偏倚的因素进行分层：（1）年龄;（2）性别;（3）原先存在轻度认知障碍的可能性，基于蒙特利尔认知评估量表得分为25分或更低;（4）既往全膝关节置换术史;（5）不同医疗中心。使用中心随机化系统根据患者信息进行分层。米诺环素组的患者在手术前一日晚上，手术当日早晨以及术后第1-7天的早晨和晚上服用米诺环素胶囊（100mg）。安慰剂组的患者服用大小、形状和颜色方面与米诺环素相同的安慰剂，米诺环素或安慰剂片由病房护士亲自交给每位患者。患者服药后，收集包装，并由药剂师检查是否有遗漏。这种方法确保了对研究方案的依从性。患者和评估员对分配均不知情。

麻醉与术后护理

所有受试者接受全身麻醉。使用丙泊酚、瑞芬太尼和罗库溴铵诱导麻醉，地氟烷（4-7%）和瑞芬太尼维持麻醉，BIS指数维持在30-60之间。患者插管后进行机械通气，呼气末二氧化碳保持在 30-40 mmHg，FiO2通常保持在0.4-0.6之间。缺氧定义为血氧饱和度低于90%，若发生缺氧，按需增加FiO2。麻醉期间，每2.5分钟监测一次动脉血压，按需给予麻黄碱（4至8mg）或去氧肾上腺素（0.1mg）以维持平均动脉压在60mmHg以上；按需给予阿托品0.5mg维持脉率在45次/分钟以上。在手术结束时，拔管前常规给予舒更葡糖（2mg/kg）。所有患者均接受了标准化的术后护理和康复。

神经认知测试

术前对所有同意参与研究的患者进行了蒙特利尔认知评估量表评估。目的是排除已有痴呆的患者，并确定术前是否存在轻度认知障碍。本研究使用日版蒙特利尔认知评估表，低于15分的患者被诊断为痴呆症被排除在研究之外。

本研究在以下三个时间点进行了一系列认知功能测试：患者入组时、术后1周及术后3个月左右（范围：术后1-5个月）。认知功能测试包括：1）视觉语言学习测试（Visual VerbalLearning Test）；2）路径描绘测试B（ Trail Making Test Part B）；3）Stroop颜色与单词测试；4）字母数字编码任务（Letter-DigitCoding Task）。在进行系列认知功能测试前将进行简易的精神状态测试及抑郁状态评估以保障神经认知测试的有效性。所有测试均在白天（上午9点至下午3点）进行。

次要结局

为评估术后谵妄发生率，研究者使用了ICU意识模糊评估法，每日评估3次，自手术当晚至术后第三天晚上。为评估术后疼痛情况，使用数字评估量表，每日评估3次，从手术当晚至术后第7天晚上。研究者使用与购物、家务劳动、准备膳食、身体护理和穿衣相关的五个问题来估计术后3个月的日常生活能力评分。

不良事件

评估时间窗口为给予药物后至术后第7天，术后不良反应分级采用不良事件术语标准4.0版。严重不良事件报告给医院院长和临床试验审查委员会。

统计分析

Fisher精确试验用于分析患者背景中的主要结局以及名义变量和二元变量。Wald检验用于多元插补和逻辑回归分析。所有检验的显著性水平均设定为0.05或更低。

患者神经认知测试评估Z值计算。首先比较从基线（入组）到给药后一周及给药后三个月的对照组的表现变化，计算以上差异的平均值和SD，平均值的变化代表学习效应。然后将患者的基线分数与给药后1周和给药后3个月的测试结果进行比较，用这些变化减去平均学习效应，并除以对照组SD以获得每个测试的Z值。较大的阳性Z值表明与对照组相比，患者的认知功能较基线恶化。综合 Z值的计算方法是Z值的总和除以对照组中Z值总和的SD。综合Z评分>1.96或两次以上Z 值> 1.96 的患者被诊断为术后认知功能障碍。

结 果

RESULTS

在研究期间，共有576例患者接受了全膝关节置换术（图1）。其中排除374名患者因不符合纳入标准或未参与度下降，其余202名患者被随机分配到米诺环素或安慰剂组。在202名患者中，米诺环素组有10名患者，安慰剂组有7名患者因为拒绝服用测试药物或拒接受第二次神经认知测试而被排除研究。研究最终纳入了185名中位年龄为75岁的患者。两组患者特征及术中参数相近（表1）。

▲ 图 1

▲ 表 1

以上185名患者中有12例在术后1周通过神经认知测试被诊断为术后认知功能障碍（6.5%）。米诺环素组（8/90 [8.9%]）和安慰剂组（4/95 [4.2%]），术后认知功能障碍发生率差异无统计学意义（优势比，2.22 [95% CI，0.64-7.65]；P=0.240；表2）。由于20例患者术后3个月无法评估（图1），采用以下3种分析方法计算术后认知功能障碍的发生率（表2）：（1）根据患者背景和术前认知功能检查结果估计术后认知功能障碍的存在与否。第三次评估假定在术后第85至94天进行（多次插补）。（2）无法评估的患者未纳入分析（无插补）。（3）无法评估的患者，采用最差秩方法判断术后认知功能障碍。

运用多重插补法计算的术后3个月认知功能障碍发生率显示米诺环素组（15.3/90 [17.0%]）与安慰剂组（15.3/95 [16.1%]; 优势比，1.07 [95% CI，0.49-2.32]；P=0.889），两组差异无统计学意义。在没有采用插补方法的情况下，3个月后术后认知功能障碍的发生率为14/165（8.5%），米诺环素组术后认知功能障碍的发生率（11/82 [13.4%]）比安慰剂组（3/83 [3.6%]；优势比，4.13 [95%CI，1.11-15.40]；P=0.027）更高。采用最差秩法，185例患者中有34例（18.4%）在术后3个月被诊断为术后认知功能障碍，米诺环素组（19/90 [21.1%]）和安慰剂组（15/95 [15.8%]；优势比，1.43 [95% CI，0.68-3.02]；P = 0.448）。

▲ 表 2

所有患者从手术到第二次神经认知测试的中位间隔为7天，第三次神经认知测试的中位间隔为91天（四分位距，81至95天）。两组从手术到第二次和第三次神经认知测试的天数差异无统计学意义。

单因素logistic回归分析显示以下6个因素是术后1周认知功能障碍的危险因素：患者年龄、手术医院、蒙特利尔术前认知评估结果、全膝关节置换术史、教育水平和术前简易精神状态检查结果（表3）。术后3个月，米诺环素和术前蒙特利尔认知评估评分低是无归因的危险因素，采用最差秩法时，术前蒙特利尔认知评估评分低是术后认知功能障碍的危险因素（表4）。

▲ 表 3

▲ 表 4

表5显示了次要结局的分析结果。只有8例患者在术后3天内出现谵妄，发生率为4.3%（8/185）。两组术后谵妄发生率差异无统计学意义。此外，两组在术后7天检查的术后疼痛数字评定量表的最大值和平均值比较无差异。两组术后镇痛用药的种类和总量相近。两组患者日常生活能力评分中位数均为3.0，表明多例患者在全膝关节置换术后日常生活能力有所改善。

3名患者因个人意愿要求停止用药。4名患者在观察期间退出：其中2例分别为蛛网膜下腔出血和间质性肺炎急性加重，需要进一步治疗；其余2例患者（米诺环素组）分别在术后第1天和第2天因肝酶升高和头晕呕吐而退出。

▲ 表 5

总  结

CONCLUSION

本研究表明，米诺环素对预防术后认知功能障碍无效。此外，单因素logistic回归分析表明，术前蒙特利尔认知评估低评分与术后3个月认知功能障碍发生之间存在相关性。

原始文献：

Takazawa T, Horiuchi T, Orihara M, Nagumo K, Tomioka A, Ideno Y, et al. Prevention of Postoperative Cognitive Dysfunction by Minocycline in Elderly Patients after Total Knee Arthroplasty: A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Clinical Trial. Anesthesiology 2023; 138(2): 172-183. 

编   译：宣贝贝 

排   版：蒋    明

校   审：方    芳

缪长虹

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编辑：Michel.米萱

校对：Mijohn.米江

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