中国作者︱RMD Open：跨组织转录组关联研究发现类风湿关节炎的病因学新证据

类风湿关节炎（RA）最一种常见的自身免疫性疾病，是导致中老年人群丧失劳动力和致残的主要原因之一。世界范围内RA的患病率约为0.5%-1.0%，造成了沉重的疾病和经济负担。RA的发生是多因素、多阶段的过程，其中遗传因素发挥了重要作用。尽管前期多个全基因组关联研究（GWAS）已发现了超过100多个RA遗传易感位点，但其仅可解释约15%的遗传度。全转录组关联研究（TWAS）基于GWAS的基因分型数据，综合多个表达数量性状位点（eQTL）的联合效应，评估基因表达水平和疾病表型的关联，从而直接发现与疾病相关的易感基因，有助于进一步阐明RA的发病机制，提高其防治水平。

该中国作者研究基于5万余例欧洲人群的RA GWAS数据，采用多阶段TWAS分析设计（图1）。首先，利用UTMOST方法构建多组织基因表达预测模型，系统评估了44种正常组织中预测的基因表达水平与RA发病风险的关联，发现了262个候选易感基因（PFDR<0.05）；再使用FUSION算法在GTEx数据库全血样本eQTL数据中构建单组织预测模型进行验证，发现了34个既往已报道的RA易感基因和13个新的候选基因（PFDR<0.05）。随后研究者利用NTR数据库全血样本的eQTL数据再次进行外部验证，也得到了高度一致的结果。两种通路富集分析结果进一步揭示了自身免疫性疾病间的共病遗传机制。此外，该研究还对目前几种常用的基于-基因分析方法（如SMR、MAGMA）进行比较，证实UTMOST算法在发现显著性基因个数上优势明显，适用于易感基因初筛。

图1 研究设计流程图

该研究综合利用多组织和单组织TWAS分析相结合的研究设计，鉴定了47个RA易感基因，其中有13个新候选易感基因，为进一步揭示RA的病因提供了新的见解。

作者简介

潘海峰，男，医学博士，教授，博士生导师，博士后合作导师。安徽省学术与技术带头人后备人选、安徽青年五四奖章获得者、安徽省先进工作者、安徽省优青。曾挂任合肥市卫健委副主任，现任安徽医科大学公共卫生学院副院长。

关于 RMD Open

RMD Open 发表高质量同行评审原创研究，内容覆盖肌肉骨骼疾病、风湿和结缔组织疾病的各个方面，包括骨质疏松症、脊柱和康复相关主题

出版频率：连续出版

创刊年：2015

2021年影响因子：5.806

官网：rmdopen.bmj.com/