【产麻新谭】缩宫素2.5IU或卡贝缩宫素100μg对择期剖宫产产妇心脏的影响一项随机对照试验

浙江大学医学院附属妇产科医院

前言

缩宫素类似物主要用于预防阴道分娩和剖宫产术后的产后出血(postpartum haemorrhage, PPH)。生理浓度的缩宫素通过减少炎症反应和改善心血管功能和代谢保护心脏。缩宫素促进心房利钠肽(ANP)和一氧化氮释放，使血管舒张从而动脉压下降。然而，较高浓度的缩宫素会引起剂量依赖性的低血压和心动过速、ST段压低、QTc间期延长和心律失常等心梗的症状。此外，高剂量的缩宫素可导致低血容量患者的循环衰竭，还与潜在心肌疾病患者致命性心律失常导致的心肌梗死和死亡相关。          

卡贝缩宫素（简称卡贝）是一种合成缩宫素受体激动剂，起效迅速（给药2min后），其半衰期约33min，而缩宫素半衰期为2-3min，因此卡贝在预防PPH方面已广受欢迎。多项研究和荟萃分析表明，卡贝对子宫收缩的作用等于或优于催产素，两种药物均能有效预防PPH；缩宫素（5IU）和卡贝(100μg)的血流动力学效应相当；然而，卡贝的心脏不良事件并未明确，其延长的半衰期对这些不良事件的影响尚不清楚。          

当心脏供氧受限时，循环肌钙蛋白I(cTnI)和肌钙蛋白TI(cTnT)会从心肌细胞释放到血液中，肌钙蛋白I可以作为缺血性心脏损伤检测及预后评估的指标。由于缩宫素会引起剂量依赖性的心肌窘迫症状，而目前没有研究比较催产素和卡贝预防PPH时的心脏不良事件。在这项探索性的4期研究中，调查了卡贝和催产素是否会在择期剖宫产的产妇中引起类似的心脏变化，包括cTnI和cTnT血浆浓度的增加。该研究结果刊发于2022年11月EJA杂志。          

材料和方法

试验设计

该研究是一项随机双盲试验，研究时间为2015年9月至2018年5月。研究获得了挪威南部医学和健康研究伦理区域委员会（REC2014/1210）和挪威药品管理局（EudraCT 2014-000507-27）的批准，同时在clinicaltrals.gov（NCT02528136）上注册。研究根据GCP标准、《赫尔辛基宣言》以及CON-SORT和COS-STAR指南的原则进行实施。          

试验人群          

纳入标准：18-50岁的单胎妊娠，孕周≥36周，行择期剖宫产的健康产妇，分娩前24小时提供口头和书面知情同意。          

排除标准：前置胎盘、子痫前期/子痫、凝血功能障碍、心脏疾病、QT-间隔时间延长、器官衰竭、癫痫或其他原因不适合纳入研究的产妇。          

研究药物给药和分配

参与研究的产妇以1:1的比例随机接受2.5IU缩宫素或100ug卡贝。这两种剂量约为择期剖宫产90%有效剂量(ED90)的7倍。为了保持双盲，两种研究药物都用0.9%的生理盐水稀释到5毫升。研究药物在分娩后立即静脉注射，注射时间为1min。  随机化

麻醉医师使用标有试验标识和随机编号的相同注射器。分配信息被保存在密封、不透明的信封中，上面标有随机号码。所有数据输入数据库，在添加治疗分配的随机代码之前进行锁定。根据计算机生成的随机数字表将所有产妇进行区组随机分组。          

麻醉方法

腰麻采用坐位或右侧卧位，于L2-L3或L3-L4间隙注射布比卡因10mg复合芬太尼20μg。腰麻引起的低血压（SBP <90 mmHg）通过快速输注生理盐水10ml/kg和静推去氧肾上腺素或麻黄碱来预防。如果HR超过60次/min，发生低血压则静推去氧肾上腺素（0.50μg/kg）；如果HR小于60次/min，则静推麻黄碱5至10mg。产妇术中处于仰卧楔形位，楔形枕头垫在患者右髋下方。预计这两种研究药物都会导致血管舒张，降低母体BP并增加HR，因而后续持续泵注去氧肾上腺素（0.25 μg/kg/min）维持血压。          

主要和次要结果

研究的主要结果是基线后的前48小时内cTnI释放量(血清中cTnI浓度)的组间差异。次要结果包括其他心肌生物标志物、QTc、ST段压低、心率增加、宫缩程度（给药后2.5min和5min产科医生对子宫收缩力进行评估，采用从0到10的数值分级:0分表示“无效果”，10分表示“最大子宫收缩”，7分表示“临床收缩满意”），额外的治疗措施（如产科医生若有必要，可增加子宫收缩药物如缩宫素，米索前列醇，甲基麦角新碱或碳前列素，以防失血过多），出血量(使用Stafford失血量公式来计算失血量)和不良事件（在给药后0~2min、2~5min和5~10min记录不良事件，如发热、胸痛、呼吸短促、心悸、潮红、头痛、鼻塞、口干和金属味或其他反应。程度分为轻、中、重度），麻醉前、术中每2min记录一次无创血压和心率，记录新生儿断脐后脐静脉和动脉血pH值以及Apgar评分。          

统计方法

研究对主要和次要结果进行意向性分析。研究计划纳入40例产妇来探讨两组之间cTnI的潜在差异。

使用描述性统计数据来分析基线值、患者特征、心肌标志物和不良事件。组间差异分析采用双样本t检验、Mann-Whitney U检验或Fisher中的P检验进行分析。使用线性混合效应模型来分析QTc的组间差异作为治疗组时间(10min)的函数，并对基线差异进行校正，以min和min * 治疗交互作为固定效应，以及随机截距。          

使用 Stata/SE 16.0 （StataCorp LLC，Texas，USA）进行统计分析。          

结果

本研究最终纳入41名产妇（缩宫素组21例，卡贝组20例），见Figure1。一名接受卡贝治疗的产妇由于腰麻失败，需要转为全身麻醉被剔除。          

两组之间的产妇特征和基线测量(Table 1)或新生儿特征(Table 2)方面无相关差异。          

与卡贝相比，研究观察到缩宫素有增加血清心肌生物标志物的趋势，见Figure 2。CK和NT-proBNP未发现组间差异。在10小时观察到血浆cTnI水平与基线水平的最大差异：缩宫素组与基线水平的中位数变化为0.4[-0.5到20.1]ng/l、卡贝组为0.2[-0.6到2.9]ng/l。在基线后10h，两名缩宫素组产妇的cTnI高于参考限值(>15ng/l)，但没有缺血性心电图变化或心肌缺血的临床症状。缩宫素组没有女性超过cTnI或cTnT的参考限值。          

cTnI、cTnT和CK-MB的组间差异见Table 3。          

从基线(麻醉前)到给药后10min的QTc间隔如Figure 3所示。在最初的2min内，QTc间隔时间开始增加，与研究药物的血管舒张作用引起的心动过速峰值相对应。在3min时观察到QTc间隔时间短暂下降，随后两组均逐渐增加，组间无明显差异。在整个队列患者中，QTc的峰值间隔出现在给药后9min，平均比基线增加10.4(95%置信区间，6.8到14.0)ms(表4)。线性趋势的总体P值小于0.001。我们发现治疗组间QTc间隔无差异(P=0.13)。          

在给药后的1min内有5名女性出现st段压低（压低程度大于0.1mv），缩宫素组21名女性中有1名(4.8%)，卡贝组18名女性中有4名(22.2%)(P=0.11)。          

缩宫素组和卡贝组均获得了充足的子宫张力（Table 5）。两组的失血量差别不大：缩宫素组和卡贝组分别为551.5±381.8 vs 559.5±366.7ml(P=0.95)。PPH超过500ml的总体发生率在缩宫素组为12（57%），在卡贝组为 8（42%）（P=0.37)。缩宫素组中有8名产妇(38%)和卡贝组中有7名产妇(37%) 接受了额外的宫缩剂（1IU缩宫素）。这种额外的子宫收缩药物的给药时间在治疗组之间没有差异。缩宫素组4名产妇和卡贝组2位产妇需要单独或联合米索前列醇塞肛、静脉应用甲基麦角新碱、肌注卡前列素或输注缩宫素。组间差异无统计学意义。没有参与者需要放置 Bakri球囊或 B-lynch 缝合线。无产妇失血性休克病例，无输血病例、无转移至重症监护室或使用额外的止血干预措施的病例。          

该研究没有发生严重的不良事件。与缩宫素组比，卡贝组在各个时间间隔有更多的患者发生了不良事件(表6)。大多数不良事件为轻度或中度严重程度，不良事件的严重程度无治疗差异。           

讨论

这项随机试验首次探讨了2.5IU缩宫素和100ug卡贝在择期剖宫产预防PPH时对心肌的影响。研究观察到两组产妇的cTnI和cTnT水平较基线水平增加。这些增加在给药后10h最为明显。尽管缩宫素组中cTnI和cTnT的平均浓度高于卡贝组，但差异并不具有统计学意义。没有产妇出现心电图改变或心肌窘迫的临床症状。          

近年来，人们对围术期心肌损伤的认识有所增加。亚临床心肌损伤，如肌钙蛋白水平升高，可能预示未来心血管事件的风险增加。即使是微小的cTnI或cTnT变化也可能与临床相关，因为cTnT增加5 ng/1已被证实与非心脏手术后患者的30天死亡率增加有关(尽管该研究的研究对象是有很多合并症的老年人)。围手术期心肌损伤定义为cTnT增加至少14ng/1，与非心脏手术后死亡率增加有关。由于cTnT的增加通常是无症状的，有可能产后妇女的心肌损伤未被发现。尽管如此，排除心肌缺血的临界值(cTnT升高<14ng/1)仍然适用于妊娠期和产后，cTnT升高大于14ng/l值得进一步关注。          

短暂的肌钙蛋白释放的临床相关性还不完全清楚。越来越多的人关注运动引起的肌钙蛋白升高可能不是一种良性的运动生理反应，而是未来死亡和心血管事件的早期标志。事实上，在长时间的耐力活动(如马拉松跑步)和短期运动(如30min跑步或打篮球)后，也发现了与我们观察到的相似的短暂肌钙蛋白升高心肌生物标志物的释放，包括高敏感性的cTnI。2.5IU缩宫素比100ug卡贝的释放更多的cTnI，这仍需要进一步的研究，从而帮助需要剖宫产的妇女尽早预防PPH。          

该研究没有发现两组在失血量、额外的子宫收缩剂需要或新生儿结局方面的差异。在给药后0-2min内，100ug卡贝不良事件发生率明显多于催产素2.5 IU。不良事件的发生通常与剂量有关。          

两种研究药物均导致QTc间隔时间增加，在研究给药后9min达到最大值。目前尚不清楚卡贝对QTc间隔延长的影响。有一项研究表明，在20名接受100ug卡贝预防择期剖宫产后PPH的妇女中，报告了在给药后7min后出现相似的最大QTc间隔延长。另一项研究将50名孕妇随机分为两组，分别给予卡贝50ug或100ug，结果显示两组孕妇的QTc延长时间间隔相似，且无剂量依赖性。由于QTc间隔超过500ms与心律失常事件和心源性猝死的高风险相关，该研究建议在长QT综合征患者中慎用缩宫素和卡贝，最好避免使用。降低缩宫素或卡贝的剂量似乎并没有减少QTc延长的程度。          

心脏病现在是高收入国家孕产妇死亡的主要原因之一，这可能是因为产妇年龄越来越大的趋势、身体质量指数的增加以及诸如妊娠高血压和先天性和后天心脏病等合并症的发病率增加。缩宫素还能刺激心肌生物标志物的释放，引起剂量依赖性ST-压低，ST-压低与缩宫素的使用有关，而与怀孕本身、手术过程、分娩或脊柱麻醉的效果无关。          

近年来，静脉注射缩宫素后短暂但剧烈的血流动力学波动和剂量依赖性的ST-压低导致PPH预防的剂量减少。该研究发现，缩宫素组的ST段压低变化更频繁，但这种差异在统计学上并不显著，可能和缩宫素剂量小有关。          

局限性

本项研究并没有排除有糖尿病、慢性高血压和甲状腺功能减退等常见合并症的妇女，以及因辅助生殖技术而产生的单胎妊娠的妇女。该研究的一个潜在局限性是，没有评估参与者的满意度或最初的母乳喂养率，这两者都被认为是目前预防和治疗PPH试验的重要结果。          

结论

这是第一个比较缩宫素和卡贝在预防择期剖宫产产妇PPH时对心脏影响的试验。研究观察到，与基线相比，2.5IU缩宫素和100ug卡贝组的cTnI变化更大，尽管组间差异无统计学意义。两个治疗组的cTnI升高在给药后10小时最为明显，两名缩宫素组的女性cTnI水平超过了参考限值(>15ng/l)，但没有心肌窘迫症状或心电图改变。          

2.5IU缩宫素和100ug卡贝均可使QTc增加。对于已知QT延长的患者，应谨慎使用这两种药物。本试验的数据将用于确定未来试验所需的适当人数，以调查在剖宫产后用于预防PPH的缩宫素和卡贝的心肌效应的潜在差异。

翻译：饶婉宜 李娟

审校：陈新忠

参考文献：          

Bekkenes ME, Fagerland MW, Solberg OG, Aaberge L, Klingenberg O, Norseth J, Rosseland LA. Exploring cardiac effects after oxytocin 2.5 IU or carbetocin 100 μg: A randomised controlled trial in women undergoing planned caesarean delivery. Eur J Anaesthesiol. 2022 Dec 1;39(12):928-938.         

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