【会议撷萃】尤红教授 & Prof. David Bernstein：扩大慢性乙型肝炎治疗适应证——中西方观点

编者按：2023年1月6日 - 8日，由中华医学会、中华医学会肝病学分会主办，厦门市医学会承办的中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会在厦门隆重召开。

1月8日上午，来自首都医科大学附属北京友谊医院的尤红教授与美国诺斯维尔健康中心的David Bernstein教授进行了有关“扩大慢性乙型肝炎治疗适应证：中西方观点”的专题报告。肝霖君采编精彩内容与您分享。

尤红教授 “Treat all”慢乙肝患者：中国观点 

一、目前我国的抗病毒治疗实践

01  我国持续更新慢性乙型肝炎防治指南 

我国《慢性乙型肝炎防治指南》从2005年至2022年不断更新，且在2022年发布了《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家意见》。

02  目前我国慢乙肝治疗标准 

《慢性乙型肝炎防治指南》（2019版）中提到血清HBV DNA阳性、ALT持续异常（> ULN）且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗。对于血清HBV DNA阳性、ALT正常，有下列情况建议抗病毒治疗：

（1）肝组织学显示显著炎症和/或纤维化；

（2）有乙肝肝硬化或乙肝肝癌家族史且年龄30岁以上；

（3）ALT持续正常且年龄≥ 30岁，存在显著肝脏炎症和/或纤维化；

（4）乙肝相关肝外表现。

《慢性乙型肝炎防治指南》（2022版）（未发布）中同样提到血清HBV DNA阳性、ALT持续异常（> ULN））且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗。对于血清HBV DNA阳性、ALT正常，有下列情况建议抗病毒治疗：

（1）乙肝肝硬化或乙肝肝癌家族史；

（2）年龄≥ 30岁；

（3）无创评估或肝组织学检查存在显著肝脏炎症和/或纤维化；

（4）乙肝相关肝外表现。

2022年发布的《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家意见》中提到血清HBV DNA阳性、ALT异常（男性> 30 IU/mL，女性> 19 IU/mL）建议抗病毒治疗。

二、关于“Treat all”优势和风险的考虑

目前一线抗病毒药物可以有效的抑制HBV，可有效预防肝硬化、肝癌和死亡的进展。且这些药物的长期安全性较好。

但目前一线核苷类药物治疗的HBsAg清除率仍然较低。一项大型多中心队列研究纳入4769例患者接受ETV/TDF长期治疗，10年累积HBsAg清除率仅为2.1%，只有少数人实现了HBsAg清除的目标，大多需要终身治疗。

三、我国对于“Treat all”的需求和努力

01  我国HBV相关疾病负担较高 

根据我国HBV感染86,007,238例（2016年），在Polaris网站预测的数据表明，在2030年预计HBV诊断率需要达到90%，HBV治疗率需要达到80%，但2020年数据显示HBV诊断率只有22%，治疗率仅为15%，为实现WHO 2030年消除乙肝的目标还需要更多的努力。

02  HBV治疗的经济障碍大大降低 

从2016年起，医保政策的支持使药物费用降低，更多的患者能够负担HBV治疗。

03  在我国较低的ALT阈值可显著提高治疗率 

从CR-HepB（中国乙肝随访与临床科研平台）的数据来看，对3640例初治慢乙肝患者以ALT阈值：男性30 U/L、女性19 U/L，肝癌家族史和年龄> 30岁的标准来判断，其中ALT > 19/30 U/L的治疗率增加得最多，能增加1424例（39%）患者治疗。

04  在我国较低的ALT阈值具有成本效益比 

崔富强教授的一项研究表明若能以ALT阈值：男性30 U/L、女性19 U/L进行治疗，在2045年可实现病死率下降65%。

四、总结

1  积极抗病毒治疗的疗效佳、安全性好，且节约成本；

2  “Treat all”可简化流程和提高治疗率；

3  逐步扩大适应证，继续努力实现“Treat all”；

4  目前标准下要对不符合条件的CHB患者的治疗获益得出确切结论，还需要积累证据；

5  要想在我国实现真正的“Treat all”，需要进行深入的模型研究。

David Bernstein教授2023年扩大慢性乙型肝炎治疗适应证的观点 

一、如何扩大适应证

需要提高对HBV疾病知识的了解，以增加潜在治疗人群；需要有负担得起的抗病毒治疗方案，以及专业人员进行护理。

二、扩大适应证对治疗目标的影响

从短期来看，扩大慢乙肝治疗适应证可以抑制HBV复制、减少肝脏损伤；长期来看可以预防肝硬化的发生和肝脏相关死亡。从社会角度来看，可以防止HBV传播，减少HBV感染者的心理压力。

三、治疗指南有助于扩大适应证

对于HBV DNA阴性的HBeAg阳性慢乙肝患者，采用核苷（酸）类似物（NAs）治疗的需要获得HBeAg血清学转换后1年，最好继续使用3年。

美国肝病研究协会（AASLD）2018指南建议对于HBV DNA无法检测的HBeAg阴性患者，NAs的使用需要持续直至获得HBsAg清除后1年。

欧洲肝病研究协会（EASL）2017指南建议非肝硬化患者若HBV DNA持续检测不到≥ 3年，可以考虑NAs停药。

亚太肝病研究协会（APASL）2015指南建议非肝硬化HBeAg阴性患者，抗病毒治疗后HBV DNA阴性≥ 2年（连续3次间隔6个月检测HBV DNA为阴性），可以停用NAs。

所有停止治疗的患者均有病毒学复发的风险。停止治疗不能消除肝癌的发生风险；在有治愈性疗法之前，NAs是否需要终生治疗？

四、 扩大乙肝治疗的经济影响

来自韩国的一项研究，通过建模分析在人群水平上扩大抗病毒治疗标准对韩国2035年乙型肝炎疾病负担的影响。2020年预估有1,409,000例慢乙肝患者，所有场景都假设治疗70%符合标准的患者。

场景一  

取消肝硬化患者的病毒载量限制

治疗70%符合现有指南适应证的患者以及肝硬化患者，这将避免13,000例患者发生肝癌，挽救11,800例患者。

场景二  

将非肝硬化患者的ALT限制降低至≥ ULN

治疗场景一和70% ALT ≥ ULN的非肝硬化患者，这个方案将避免26,700例患者发生肝癌，挽救23,300例患者。

场景三  

对于HBV DNA ≥ 2000 IU/mL的非肝硬化患者，取消ALT和HBeAg的限制

治疗场景二和70% HBV DNA ≥ 2000 IU/mL的非肝硬化患者，随着治疗标准的放宽，更多的患者得以治疗，这将避免43,300例患者发生肝癌，挽救37,000例患者。

该研究数据表明简化和扩大治疗的方案均具有高成本获益，可以挽救生命。

五、总结

现有研究数据支持下列几种情况扩大适应证：

1  肝组织学活检或非侵入性检查中存在活动性/进展性肝病的免疫耐受期患者；

2  免疫耐受期患者年龄> 40岁，甚至是> 30岁。

对于真正的非活动期患者以及真正的免疫耐受期还没有足够的证据支持扩大适应证。