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【六日评新药】患者累积效应显著,本土药企入局仿制、创新双赛道!一文掌握【慢性髓系白血病】黄金细分赛道

2023-01-19 16:56   六日行研社

那么对于CML这样一个“慢性病”,考虑到主要患者群体并非青壮年,身体素质较差,治疗药物的安全性仍有提升空间。

六日评新药 

剖析当下热门品种,聚焦早期潜在竞品,挖掘未来黄金赛道

导读

酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)问世之前,慢性髓系白血病(CML)患者的预后极差,5年生存率不足25%。而当首款TKI—甲磺酸伊马替尼获批用于治疗CML后,这款靶向抗肿瘤药物完全颠覆当时的治疗模式,其5年生存率得到显著提升。随着二代和三代TKI陆续投入临床应用,CML患者的无进展生存时间(PFS)进一步延长。

慢性髓系白血病(CML)逐渐成为需要接受长期治疗的慢性疾病,目前在得到正确医疗护理的情况下,近90%的CML患者能够存活10年以上,甚至享有跟健康人群一样的寿命与生活质量。

近日,苏州特瑞药业成功斩获尼洛替尼胶囊(第二代TKI)“首仿”获批上市(视同通过一致性评价),目前齐鲁制药的同类产品尚处于审评审批状态。此前,这款靶向疗法被纳入国家医保目录后,药品价格仍旧较为高昂,如今本土药进入赛道,市场格局即将发生改写。

但是,耐药(Resistant)仍旧是悬在慢粒白血病患者头上的“达摩克利斯之剑”,一旦患者接受现有药物治疗均宣告失败(检测出新的基因突变),若不进行骨髓移植,CML很快就会进入的加速期(AP)、急变期(BP),甚至有生命危险,新药研发道阻且长……

免疫疗法的黄金机遇

血液恶性肿瘤属于初级和次级淋巴器官的疾病,能够抢占正常免疫细胞的发育和分化空间,并且许多血液肿瘤亚型具有较低的肿瘤突变负荷(Tumor mutation burden,TMB),被免疫系统发现的概率较低。

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图. 潜力细分赛道

不过“挑战同样也是机遇”,恶性血液病均起源于受损的免疫细胞,在同一微环境中,受损细胞与健康的免疫细胞不断接触,有利于机体进行持续的免疫监视。此外,血液肿瘤易于获得能够进行细胞工程化修饰的免疫细胞样本。

基于【基因突变谱系、分子病理学机制】研究成果,针对全新异常基因以及受累信号途径的靶向药物层出不穷,从单抗、双抗、三抗到拥挤的CAR-T细胞疗法赛道。

肿瘤赛道的慢性病

血液系统肿瘤包括:白血病(Leukemia)、淋巴瘤(Lymphoma)和多发性骨髓瘤(Lymphoma)。其中,我国白血病发病率约为3~5/10万,在恶性肿瘤所致的死亡率中,白血病居第6位(男)和第7位(女),儿童及35岁以下成人中则居第1位。

不同于实体瘤,血液系统肿瘤的名称(无论是中文或者英文缩写)极容易混淆,多看几条实时资讯就开始迷糊。上一篇新闻稿出现2个疾病名称,下一篇【慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)】又被称作一种疾病?

白细胞(WBC)是一类免疫细胞的统称,包括各种淋巴细胞和吞噬细胞等。其中,淋巴细胞包括:T细胞(CD3+)、B细胞(CD3-CD19+)、NK细胞(CD3-CD16+CD56+),T细胞是淋巴细胞的主要组成。

各类WBC组成一只战斗力十足的军队,T细胞可看作特种兵(看见特定异物就消灭);树突状细胞(DC)属于通信兵,发现病毒会吞食到体内,并提取特征“碎片”,然后联络可以对付这种病毒的T细胞;而B细胞就像弹药库,被T细胞激活后,不断地制造“导弹”(此时的B细胞叫作浆细胞),而这些导弹叫抗体。CD(Cluster Of Differentiation)可以看作一系列“官方命名”,根据生理功能的不同,会有其它名称。比如CD4蛋白也被称为HIV受体,而CD18蛋白=补体受体CR3。+和-代表免疫细胞是/否表达特定的蛋白标签。

“命名混乱”的根本原因是判断标准不同(FAB分型和WHO制定的MICM分型),而“吃瓜群众”其实只要记住:1)异常的干细胞类型:髓样(粒细胞、单核细胞和巨核细胞)和淋巴样(T细胞、NK细胞和B细胞);2)通常【增殖潜力】与【细胞分化程度/特征】成反比,在祖细胞阶段发生的癌变,发展速度相对较快,前缀基本为“急性”;3)【淋巴结存在“肿块”】通常称淋巴瘤,【血液/骨髓中的癌细胞数量超过一定比例】为白血病,当淋巴瘤发展到晚期,癌细胞进入其它区域(外周血等)时,名称可能产生变化。比如CLL/SLL,区别在于【CLL患者的异常淋巴细胞大量存在于血液,而极少有异常淋巴细胞存在于SLL患者的血液循环中】。

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近日,外媒Endpoints News报道,阿斯利康将在美国撤市Lumoxiti(罕见血液肿瘤毛细胞白血病/HCL的三线治疗药物)。白血病(亦称血癌)分为急性和慢性两大类,除去上文提及的HCL,慢性白血病还包括:慢性淋巴细胞白血病(慢淋,CLL )、慢性粒细胞白血病(慢粒,CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)和幼淋巴细胞白血病(PLL)等。

其中,最常见的慢性粒细胞白血病(CML)约占成人新诊断白血病的15%,在慢性白血病中占比90%以上。全球年发病率为(1.6~2)/10万,男女比例约为2.5/1.5,20岁以下患者约占全部病例的2.0%,西方国家的患病中位数年龄在65岁左右,而亚洲<50 岁(我国中位发病年龄45~50岁)。

据美国国立卫生研究院(NIH)数据显示,2020年约有8450例新发患者。2001年之后,BCR-ABL1靶向TKIs问世之后,其5年生存率每5年增加10%,NIH统计的5年生存率(2010~2016)达70.4%,这预示着多数患者存在长期用药的需求,并且患者累积效应显著。

临床需求空白究竟在哪?“神药”格列卫(甲磺酸伊马替尼)疗愈了谁?

酪氨酸激酶(TKs)能够给蛋白质小分子添加磷酸基团(改变蛋白质的构象),是细胞信号传递过程中的一类重要因子,TKs的异常活化与多种疾病相关,尤其是肿瘤。目前已针对多种TKs靶点(包括EGFR、VEGFR、KIT、ALK、ROS1、HER2等)开发出酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。

格列卫®是全球首款用于抗癌的分子靶向药,作用靶标为慢性粒细胞白血病(CML)的治疗关键靶点——BCR-ABL1 融合基因。

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图. 慢性粒细胞白血病(CML)的发病机制

在细胞增殖过程中,染色体需要进行自我复制(2条同源染色体解离)。如果染色体在自我复制过程中,两条染色体的一部分发生断裂并相互交换易位,断裂染色体上携带的基因也会打破原有序列,与其他基因重新拼接,形成全新的基因片段(称为融合基因)。

正常基因编码的体内AbL激酶(属于酪氨酸激酶家族)调控多种生长发育和正常稳态的细胞进程,也包括炎症、肿瘤和其他病理生理过程,受到生长因子、趋化因子和黏附受体等各种刺激因素的高度调控。

当9号染色体片段(携带ABL基因)和22号染色体片段(携带BCR基因)发生交换易位,产生的费城染色体(Ph)包含全新的融合基因——能够编码体内本不存在的BCR- ABL1蛋白。

BCR-ABL融合蛋白具有升高的酪氨酸激酶和转化活性,不受调控地激活JAK2(见上图)、直接磷酸化STAT5,诱导下游JAK/ STAT途径的激活,导致骨髓细胞增殖失控。

伊马替尼“廉颇老矣”?

目前已获批上市多款靶向BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),尽管一代、二代酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)针对T315I突变(仅是概率事件)未展现临床活性,格列卫®(甲磺酸伊马替尼)仍是慢性粒细胞白血病(CML)的一线治疗药物。

虽然二代TKIs相对于甲磺酸伊马替尼,在快速获得深层分子学反应(Deep molecular response,DMR)方面存在优势。但是,对于年老和/或存在基础疾病的患者,一代TKI具有更好的安全性,二代TKI相关的心脑血管栓塞性事件、糖脂代谢异常和肺部并发症可能是致死性的不良反应,需谨慎使用。

*分子学监测采用qRT-PCR(实时定量逆转录PCR)。CCyR=完全细胞遗传学反应,定义为费城染色体消失或BCR-ABL1水平在1%~0.1%;主要分子学反应(Major molecular response,MMR),MR 3.0=白血病细胞下降3个对数级,残留数量是千分之一,大约杀掉99.9%的白血病细胞;MR 4.5=白血病细胞下降4.5个对数级,残留数量是0.0032%;MR 5=白血病细胞下降5个对数级,残留数量是0.001%。

获批上市BCR-ABL抑制剂

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第64届美国血液学年会(ASH)的一项回顾性研究显示,针对进展期慢性粒细胞白血病(AP/BP—CML),以2G-TKI作为初始治疗的进展期CML患者MMR和MR4.5率高于伊马替尼,但TFS(无治疗缓解)和OS(生存期)相似。

*无治疗缓解(TFR):患者无需持续服用酪氨酸激酶抑制剂等靶向药物而具有稳定的分子反应的状态。白血病或患者特征、TKI类型、TKI治疗持续时间、DMR持续时间等均与TFR成功与否有关,而年龄、危险分层与实现TFR可能不相关。

临床需求空白究竟在哪?

对于取得长期稳定、DMR(深层分子学反应)的慢性期慢性粒细胞白血病(CML-CP)患者,更关注【毒副作用和治疗花费】,考虑到部分患者仍有妊娠等临床需求,停用TKI、获得TFR(无治疗缓解)已成为新的治疗目标。

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毫无疑问,停药是患者现实需求,具体如何实现仍未形成统一标准,针对前瞻性EURO-SKI 非随机试验、JALSG N-STOP216 研究等TFS(无治疗缓解)相关的临床数据,全球明显存在不同的声音(如何通过分子反应筛选出TFR患者)。因此, 未来有必要开展更多的综合性研究来分析预测因素、开发更精细化的监测方法、探索全新的生物标志物,

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T315位于ATP结合位点的入口处,能够影响“选择性”或者“后”袋中结合基团的大小和性质,在EGFR、ALK和ROS1等其他蛋白激酶中同样可以观察到,通常被称为“看门人(Gatekeeper)突变”。

BCR-ABL-T315I突变在耐药性CML(慢性髓细胞白血病)中的发生率为25%左右,目前上市的一、二代ABL抑制剂对其均无效。唯一获批上市三代ABL抑制剂帕纳替尼虽然对T315I突变耐药有效,但是被FDA黑框警告(动脉闭塞事件、静脉血栓栓塞事件、心力衰竭和肝中毒)。除去首款获批的变构型ABL1激酶抑制剂(IV型抑制剂)和国内上市的奥瑞巴替尼,来自吉瑞生物的TGRX-678值得持续关注。

一些思考

中国医药市场正在回归理性,【同质化】创新药在价格下降方面的“内卷”(无论是主动还是被动)并不能加快市场渗透率,比如2021年价格降幅最大的特瑞普利单抗(君实生物),销售表现并不十分亮眼。中国用药市场的先发优势因素相当明显,在具体细分赛道,除非做成本较为高昂的“头对头”临床,后续进入市场的“Follow”药物能够抢占的市场空间极为有限,可能只有类似康宁杰瑞能够抢到特定患者群体(通过皮下注射适用于对滴注不耐受的患者)。,

那么对于CML这样一个“慢性病”,考虑到主要患者群体并非青壮年,身体素质较差,治疗药物的安全性仍有提升空间。此外,2022年在血液系统疾病领域出现的【两个分型系统更新】值得大家关注:1)第五版WHO造血淋巴肿瘤分型诊断的更新;2)关于髓系肿瘤的全新分型诊断系统——国际共识分类(ICC),两者遵循原则基本一致(细胞遗传学和分子生物学优先于传统以形态学为基础的分型原则),治疗格局将被进一步更新。

参考文献

1. Gustavo P Amarante-Mendes, Aamir Rana, Tarcila Santos Datoguia, et al.  BCR-ABL1 Tyrosine Kinase Complex Signaling Transduction: Challenges to Overcome Resistance in Chronic Myeloid Leukemia[J]. Pharmaceutics. 2022 Jan 17;14(1):215.

2. A Hochhaus, M Baccarani, R T Silver, et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia[J]. Leukemia. 2020 Apr;34(4):966-984.

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