2023 CASH | 朱军教授畅谈国内淋巴瘤临床试验的现状与思考

新药的不断涌现使淋巴瘤治疗发展迎来了空前繁荣的新时代，为广大患者不断带来新的选择和希望。近期召开的“第三届中国血液学科发展大会（2023 CASH）”中，北京大学肿瘤医院朱军教授带来了主题为“淋巴瘤临床试验的中国现状与思考”的精彩学术报告，系统盘点了淋巴瘤各类新药的国内外研究现状，展望了未来发展方向。

【淋巴瘤治疗概况】

预后显著改善，新药“争奇斗艳”

根据国家癌症中心的统计数据，我国2012-2015年淋巴瘤患者的5年总生存（OS）率为37.2%[1]，与发达国家还有较大差距。但二十余年来，国内大型淋巴瘤中心诊治水平长足进步。以北京大学肿瘤医院为例，2011-2015年间收治的淋巴瘤患者5年OS率达65%[2]，比肩国际先进水平；其中经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）、成熟B细胞淋巴瘤（BCL）和外周T细胞淋巴瘤（PTCL）5年OS率分别为79.0%、65.3%和50.6%[2]，较20年前明显提升。

这些进步得益于诊治的规范化、多学科团队（MDT）专病诊治模式发展以及众多类型新药出现，包括抗体药物偶联物（ADC）、大分子特异性单抗/双抗、免疫检查点抑制剂、小分子靶向药物、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、免疫调节剂等（图1）。

图1  多种类型淋巴瘤新药层出不穷

【免疫治疗进展】

各类单抗百花齐放，临床格局日新月异

抗体药物偶联物（ADC）

ADC药物的问世是肿瘤治疗的划时代进步。国内首个获批的ADC药物是靶向CD30的维布妥昔单抗，于2020年7月在中国上市，在初治Ⅲ~Ⅳ期cHL、自体造血干细胞移植（ASCT）后的难治复发性cHL（r/r cHL）、不适合ASCT的r/r HL、初治PTCL、经治的蕈样肉芽肿（MF）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）研究中都取得了较好的近期和远期疗效数据，目前已在国内广泛应用，期待可及性进一步提高。

另一个值得关注的ADC药物——靶向CD79b的polatuzumab vedotin（POLA）在全球多中心（中国入组了150例）Ⅲ期POLARIX研究中确证了用于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）一线治疗的价值。中位随访28.2个月，与标准方案R-CHOP组（439例）相比，POLA联合R-CHP组（440例）完全缓解（CR）率与之相当（78.0%vs74.0%），2年无进展生存（PFS）率更优（76.7%vs70.2%），OS无差异，安全性相当[3]。基于此项研究数据，POLA有望在国内获批上市。

此外，靶向CD19的ADC药物loncastuximab tesirine（Lonca）基于Ⅰ期LOTIS-1研究和Ⅱ期LOTIS-2研究数据已获得美国食品和药品管理局（FDA）加速批准单药治疗r/r DLBCL的适应证。LOTIS-2研究中，Lonca用于r/r DLBCL三线及以上治疗，客观缓解率（ORR）达48.3%，CR率为24.8%；中位随访1.7年，中位缓解持续时间（DoR）达13.4个月，安全性可控[4]。Lonca在中国的关键性注册研究也已完成，期待在国内早日获批。国外也在继续开展LOTIS系列的其他研究，旨在进一步拓展Lonca的应用范围。

特异性单抗

大分子单抗领域，靶向CD19的tafasitamab（Tafa）联合来那度胺用于接受过一线至三线系统治疗（包括≥1种靶向CD20治疗）的DLBCL患者（Ⅱ期L-MIND研究），随访时间≥35个月，ORR达57.5%，CR率高达40%，中位DoR长达43.9个月，中位PFS和OS分别为11.6个月和33.5个月，安全性可控（2021 EHA Oral28），已在国外获批上市，在中国的关键性注册研究也在进行中，值得期待。

特异性双抗

双特异性抗体研发如火如荼。CD3/CD19双抗Blinatumomab最早进入临床，但因其半衰期较短需连续输注，且神经毒性较明显，限制了实践。目前研究最多的是CD3/CD20双抗，包括Mosunetuzumab（静脉给药、CD3:CD20为1:1）、Glofitamab（CD3:CD20为1:2）、Epcoritamab（皮下给药）等，其中Mosunetuzumab和Glofitamab已在国内临床试验中取得了较好数据。

Glofitamab的中国多中心Ⅰ/Ⅱ期研究中，对于中位经治3线的r/r 套细胞淋巴瘤（MCL）患者，ORR高达83.8%，CR率达73.0%（2022 ASH Oral74），令人鼓舞。同时，可喜的是，中国本土药企的双抗研发也在齐驱并进，多款CD3/CD19双抗和CD3/CD20双抗均在Ⅰ/Ⅱ期研究中。

免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂药物选择尤为丰富，2020年以前以进口PD-1单抗为主，2020年以来多款中国原研的PD-1单抗相继上市，淋巴瘤领域的首批适应证多为r/r cHL，随后开展了联合方案和其他类型淋巴瘤治疗的探索。近期召开的2022年美国血液学年会（ASH）也公布了诸多中国学者开展的PD-1单抗研究数据。

中国多中心单臂Ⅱ期SPIRIT研究聚焦于鼻型NK/T细胞淋巴瘤（NK/TCL），采用PD-1单抗联合P-GEMOX方案一线治疗和PD-1单抗维持治疗，ORR 达100%，CR率达88.89%，预估2年PFS率和OS率分别为79.4%和100%（2022 ASH Abstract955），临床前景值得期待。

另一项中国学者报告的PD-1单抗研究是针对PTCL一线治疗，在DA-EPOCH基础上联合PD-1单抗，ORR高达89%，中位PFS和OS分别为434天和714天（2022 ASH Abstract958）。PD-1单抗用于PTCL一线治疗缓解后ASCT的维持治疗Ⅱ期研究中，中位PFS为30.1个月，18个月PFS率为83.6%、达到了预设终点（≥70%）（2022 ASH Abstract490）。

结合现有研究数据来看，PD-1单抗无论是在TCL还是BCL，无论是一线治疗还是维持治疗，都有较大的临床潜力，尚需更多研究、更长随访加以证实。

【靶向治疗进展】

小分子抑制剂品类众多，

不同靶点各有千秋

西达本胺是目前国内获批上市的一款组蛋白去乙酰化酶 (HDAC）抑制剂，在表观遗传调控方面具有重要作用，上市后的大样本研究中，单药治疗r/r PTCL的ORR为39%，联合化疗可提升至51%。中国多中心Ⅲ期DEB研究探索了西达本胺联合R-CHOP方案一线治疗MYC/BCL2双表达DLBCL的疗效和安全性，前期已完成入组，期待研究结果的揭晓。

朱军教授与美国学者联合发起的国际多中心Ⅲ期ENGINE研究随机对照了R-CHOP方案联合安慰剂与联合PKCβ选择性抑制剂Enzastaurin一线治疗携带DGM1TM生物标志物的高危DLBCL患者的疗效，后续数据需要持续关注，“R-CHOP+X”方案的探索仍然道阻且长。

BTK抑制剂是淋巴瘤小分子靶向治疗中的重要成员。泽布替尼和奥布替尼均为中国原研，不仅在国内上市，更是成功获得美国FDA批准，用于r/r MCL等的治疗。新一代BTK抑制剂阿可替尼在2022 ASH中发表了单药或联合利妥昔单抗、来那度胺治疗初治或r/r滤泡型淋巴瘤（FL）的Ⅰb期ACE-LY-003研究数据，r/r FL队列阿可替尼+R2组ORR 达80.8%，中位PFS为22个月，初治队列采用阿可替尼+R方案也获得了不错的近期疗效（2022 ASH Poster1567）。阿可替尼在中国的关键性临床研究也已完成，有望在今年获批。

普拉曲沙是一种新型叶酸代谢拮抗剂，已在国内获批上市，为r/r PTCL患者治疗丰富了选择，且中国患者的研究数据显示其对血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）、ALCL等特殊类型的有效率优于日本患者数据。

JAK抑制剂也是目前淋巴瘤治疗领域的“当红”药物。JAK1抑制剂Golidocitinib在中国开展的Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT04105010）中，单药治疗r/r PTCL获得了42.9%的ORR，CR率为22.4%，最常见的≥3级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少（29.4%），毒副反应总体可控（2022 EHA S218）。JAK1/2抑制剂芦可替尼2011年获美国FDA批准用于骨髓纤维化治疗，并开展了用于r/r PTCL及皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的注册研究 (NCT01431209)。

Pl3K抑制剂多款药物亦是接踵而至。2014年和2017年，美国FDA分别批准了首个Pl3Kδ抑制剂idelalisib和Pl3Kα/δ抑制剂Copanlisib，用于治疗r/r FL。中国也参加了Copanlisib的Ⅱ期CHRONOS-1研究。

国产的两款Pl3Kδ抑制剂HMPL-689和林普利塞也开展了相应的Ⅰ/Ⅱ期研究。其中林普利塞治疗r/r PTCL的Ⅰb期研究中，ORR和CR率分别为61%和38%，中位DoR、PFS分别为11.1个月和11.8个月，总体安全耐受，免疫介导的不良事件发生率低（2022 ASH Poster4228），已获得国家药品监督管理局（NMPA）批准适应证。

【CAR-T治疗进展】

国内外研发齐头并进，

应用范围持续拓展

CAR-T是细胞免疫治疗领域的“明星”。全球范围内，CD19 CAR-T已有多款产品，国内上市的有阿基仑赛和瑞基奥仑塞，国外已获批的有Tisa-cel和Liso-cel等，首个批准的适应证均为r/r 大B细胞淋巴瘤（LBCL），其中Tisa-cel还获批了急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗。

四款产品治疗r/r LBCL的ORR在50%~80%水平范围，CR率在40%~50%左右，12个月PFS率为33%~44%，毒副反应总体可控。阿基仑赛和瑞基奥仑塞上市后的中国患者疗效数据与注册研究相当。瑞基奥仑塞用于r/r FL的适应证也已获批，在r/r MCL的研究已完成，同样获得了较好的疗效和安全性数据。

回望历史，近十年是中国淋巴瘤领域临床试验非凡发展的十年，患者迎来了诸多新药带来的获益。展望未来，淋巴瘤诊疗已经进入了新的时代，遵循指南仍是根本，同时要探索规范化诊疗的新模式，并推进多学科专科化发展。在提倡开展和参与新药临床试验的同时，大家更要关注患者的生活质量和获益风险比。期待在全国同行的携手努力下，中国淋巴瘤诊治事业更上一层楼！

参考文献

[1] Zeng H, et al.Lancet Glob Health，2018，6(5):e555-e567.

[2] Liu W, et al. Cancer Med，2020，9(11):3765-3774.

[3] Tilly H, et al. N Engl J Med，2022，386(4):351-363.

[4] Caimi PF, et al. Lancet Oncol，2021，22(6):790-800.

专家介绍

朱 军

北京大学肿瘤医院

• 北京大学肿瘤医院党委书记，大内科主任，淋巴瘤科主任

• 兼任中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会副理事长

• 中国临床肿瘤学会监事会副监事长

• 北京市希思科临床肿瘤研究基金会副理事长

• 中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会主任委员

• 北京抗癌协会副理事长

• 北京癌症康复会会长

• 中华医学会肿瘤分会副主任委员

编辑 | 赵薇

审核 | 朱 军

排版 | luping     

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