2023 CASH | 肖志坚教授：血液系统疾病病理诊断体系建设的三大发力方向

关于血液系统疾病机制和特征研究的快速发展，对病理诊断也提出了更高的要求，从而更好地满足不断变化和日益增长的临床需求。近期召开的“第三届中国血液学科发展大会（2023 CASH）”中，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）肖志坚教授聚焦“我国血液系统疾病病理诊断的现况与思考”做了精彩主题报告，宏观回溯了血液系统疾病诊断的历史进程，并结合当前现状和未来趋势，提出了该领域发展的三大重要方向。

【诊断沿革】

遗传学和分子学地位升级，

组学分型是大势所趋

血液系统疾病诊断分类经历了从上世纪的FAB标准（单纯的细胞形态学分型）、MIC标准（细胞形态学、免疫表型和细胞遗传学相结合）到21世纪初形成的世界卫生组织（WHO）标准（在FAB和MIC基础上结合了临床）的发展过程。

近十年来，血液系统疾病分子生物学研究取得了诸多重要进展。2022年发布的WHO第五版造血淋巴肿瘤分类（WHO-HAEM5）以及新版国际共识分类（ICC）均提出了血液系统肿瘤诊断分型的新的基本原则——细胞遗传学和分子生物学优先于细胞形态学，这也是该领域发展史上的里程碑式革新。

一些血液系统肿瘤的组学分型也陆续被研究者们提出。例如，《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine，NEJM）2016年发表了关于急性髓系白血病（AML）的组学分型[1]，单纯地根据细胞遗传学和分子生物学特征进行分型诊断。2018年，NEJM又发表了骨髓增殖性肿瘤（MPN）的组学分型大型研究报告[2]。2021年，《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO）发表的一篇文章提出了骨髓增生异常综合征（MDS）的组学分型[3]。

因此，结合WHO、ICC等最新国际分型标准的重大更新以及现有研究进展，加之基因检测技术的快速发展，可以预见，血液系统肿瘤组学分型是未来大势所趋，将更加精准地指导靶向治疗。

为了适应分子诊断和预后分层需求的大幅增长，各类新型检测技术也取得了长足进步，比如二代测序（NGS）、单细胞空间组学、微滴式数字PCR（ddPCR）、二代流式等。但随之而来的临床挑战是，体外诊断产品（IVD）等经典检测工具已经远远无法满足迫切的临床需求。由此，实验室自建检测（LDTs）应运而生。

【实验室自建检测（LDTs）】

着眼精准需求，着力质量控制

LDTs在发达国家已开展多年，但在我国尚处于起步阶段。2017年，中华医学会检验医学分会制定和发布了《我国医学检验部门自建检测方法发展与管理建议》[4]，首次从行业学术组织的层面提出了LDTs建设的必要性。

该建议首先明确了LDTs的定义：通常是指医学检验部门自行研发、验证和使用的检测方法，仅在医学检验部门内部使用，不作为商品出售给其他医学检验部门、医院及个人。

建议2指出，应当逐步放开和鼓励有条件的医学检验部门适当发展LDTs，满足日益增长的个体化医学和精准医学的临床需求。同时，LDTs作为一种创新检验模式，要实现可持续健康发展，科学合理的监管不可或缺，该建议对此也做出了具体策略推荐（图1）。

图1  《我国医学检验部门自建检测方法发展与管理建议》[4]九条建议

2021年2月，国务院发布的《医疗器械监督管理条例》中明确规定，对国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂，符合条件的医疗机构根据本单位的临床需要，可以自行研制，在执业医师指导下在本单位内使用。由此，LDTs的合法性在国家层面得到确立，可以有条件地开展。

但同时，我国LDTs要实现规范化临床应用，当前仍面临一系列有待解决的关键问题。其一，开展LDTs的实验室必须规范掌握LDTs的开发方法学、检测性能和临床效能的评估，以及保证日常检测质量。目前国内大型的临床检验实验室多数都已通过了中国合格评定国家认可委员会（CNAS）的ISO15189医学实验室质量与能力认可评定，但仍有部分实验室未达到合格标准。此外，美国病理学家学会（CAP）也是应用较为广泛的医学实验室质量认可机构。通过了ISO15189或CAP评审，才有望保障LDTs质量。

其二，企业为LDTs提供所需的试剂、检测系统和分析性能确认模板（如NGS等）也有相应要求，这也是LDTs质量控制的重要环节。其三，行业内学会应组织开展LDTs标准化和规范化方面的学术引导和培训，包括制定相关的指南。其四，国家层面的管理是LDTs规范运行的有力约束，具体管理办法尚待明确和完善。

归根结底，质量管理是LDTs的核心。以中国医学科学院血液病医院临床检测中心为例，其不仅通过了CNAS的ISO15189和CAP评审，且对中心每一个实验室的每一个LDT项目都制定了一套质量管理文件，并在每一次复审中不断查漏补缺、持续改进。此外，肖志坚教授带领团队仔细参阅了美国的相关标准，以借鉴先进经验、因地制宜。

【专科病理医师培养】

借鉴成熟体系先进经验，

提升专科病理医师业务水平

既往国外有研究显示，大病理科医师与血液系统疾病病理专科医师对MDS的诊断结果存在较明显的差异，专科病理医师诊断相对更为专业和准确[5]，反映了血液系统疾病的特殊性和复杂性，凸显了专科病理医师的重要性。国内也应在目前病理医师规范化培训基础上进一步开展血液系统疾病病理专科医师的培训。

美国的血液病理专科医师培训为期一年，培训内容包括了骨髓和淋巴结标本形态学、实验室血液学（为期6个月），流式细胞术（FCM）免疫分型、免疫组织化学（4个月），细胞遗传学/分子血液病理学（1个月），特殊凝血测试 （1个月）以及实验室管理方面的综合培训。这些培训项目安排可供国内参考，但具体计划还需结合国情进行本土化改良。对于有意愿从事亚专科（如病理形态/FCM/细胞遗传学/分子病理学等）诊断的医师，还可在专科培训基础上进一步接受专项培训。

【整合病理报告】

与时俱进、多学科整合，

走向更加规范精准的诊断目标

由于血液系统疾病的复杂性，不同检测的结果可能出现不完全一致的情况，此时病理多学科团队（MDT）讨论就尤为重要，以尽可能为临床出具准确、全面、能够精准指导预后判断和治疗的整合病理报告。

需要注意的是，整合病理报告中，对于镜下形态学的描述应尽量详尽，重点突出疾病特点；诊断结果应将临床信息及病理相关检查结果进行整合，按照国际标准/规范出具最终的综合诊断，可包括必要的讨论、参考文献及相关建议。

我国血液系统疾病的精准整合诊断仍然任重而道远，需要病理医师对专科病理和临床都有全面的认识，同时不断更新自身知识结构体系、及时了解国内外最新动态，包括国际和国内最新行业规范、临床和基础研究进展等，才能做出令人满意的整合诊断报告。

总而言之，我国血液系统疾病专科病理的建设还需从LDTs开展、专科病理医师培养和整合病理诊断三方面着力。期待随着相关工作的落地和推进，我国血液系统疾病病理诊断水平能够持续进步，最终造福于广大患者！

参考文献

[1] Papaemmanuil E, et al. N Engl J Med，2016，374(23):2209-2221.

[2]Grinfeld J, et al. N Engl J Med，2018，379(15):1416-1430.

[3]Bersanelli M, et al. J Clin Oncol，2021，39(11):1223-1233.

[4]潘柏申.中华检验医学杂志,2017,40(03):162-164.

[5] Glauser TA, et al. Leuk Res，2013，37(12):1656-1661.

专家介绍

肖志坚

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）

• 主任医师、教授、博士生导师 中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）副所院长

• 中国医学科学院血液病医院 MDS诊疗中心和病理中心 中心主任

• 中华医学会血液学分会副主任委员

• 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组组长

• 主攻研究方向为髓系肿瘤，特别是骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性肿瘤的发病分子机制和临床诊治新策略，在NEJM、Cancer Discov、Blood等杂志发表SCI论文一百余篇

• 获“新世纪百千万人才工程”国家级人选、卫生部“有突出贡献的中青年专家”、国务院“政府特贴专家”和“全国优秀科技工作者”等称号

• 《中华血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》和《白血病•淋巴瘤》杂志副主编，《Blood Review》《Gene,Chromosomes and Cancer》等杂志编委

CASH 2023精彩回看

2023年1月6-8日，第三届中国血液学科发展大会（CASH 2023）以线上+线下的方式盛大举行。大会围绕全球血液领域前沿进展、我国血液学科建设及发展、转化及医疗实践难点等进行深入探讨，盛况空前，目前大会的直播回看正式上线。

编辑 | 赵薇

审核 | 肖志坚

排版 | luping

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