安络化纤逆转肝纤维化/肝硬化“十二五、十三五”重大专项最新研究进展

2023年1月8日，“中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会”上，北京大学基础医学院庄辉院士担任主持，中华医学会肝病学分会主任委员、北京大学第一医院徐小元教授作《安络化纤逆转肝纤维化/肝硬化十三五重大专项最新研究进展》主题报告，肝胆相照平台特将精华内容整理成文，以飨读者。  

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徐小元教授指出，学会肝硬化学组的工作目标是实现肝硬化的逆转或再代偿，消除肝硬化及其并发症带来的危害。经过20年的努力，抗病毒治疗控制慢性乙型肝炎取得非常大的成绩，可以明显降低肝硬化和HCC的发生率。      

抗病毒治疗能够部分改善肝纤维化，但还不够理想

长期的病毒抑制可改善炎症，部分改善纤维化和肝硬化。研究表明，单纯抗病毒治疗一年，仅1/3-1/2患者肝纤维化Ishak评分改善，因此，仅仅抗病毒是不够的。抗病毒联合抗纤维化治疗能否提高肝纤维化的改善？      

“十二五”中西医联合论证，联合安络化纤可显著改善肝纤维化

国家“十二五”重大专项支持肝纤维化治疗研究，将安络化纤纳入“国家十二五科技重大专项”项目。众多专家、教授以及三十多个研究单位参与传染病重大专项课题（西医组）。研究结果表明，基线F<3患者76例，78周恩替卡韦（ETV）+安络化纤联合组（55.32%）   稳定率   比单药组ETV（31.03%）   显著提高24.29%，P=0.039，P<0.05   。基线F≥3患者（143例），78周ETV+安络化纤联合组（54.74%）   改善率   比ETV单药组（33.33%）   显著提高21.41%，P=0.016   。综上，安络化纤联合ETV治疗可   显著提高慢性HBV感染者肝纤维化的改善率，并有提高肝纤维化稳定率和降低进展率的趋势。       中医辨证论治阻断乙型肝炎相关肝纤维化的研究由广州中医药大学第二附属医院池晓玲教授牵头，全国多家单位参与研究。研究发现：单用安络化纤治疗组FibroScan值较对照组明显降低（6.54士3.80    V   S.5.63士2.33，P=0.036）。   仅用安络化纤治疗48周，肝纤维化病理分期逆转率治疗组37.70%，对照组19.5%，治疗组较对照组提高18.2% （P=0.037）。单用   安络化纤治疗肝郁脾虚、淤血阻络型慢性乙型肝炎，   轻度肝纤维化（G<2，S≤2）患者效果较好。  

中西医两项“十二五”重大专项课题研究   具有联合/非联合、盲法/开放（盲读）、病程覆盖广、病例样本大等特点。西医组研究（中西药联合）：安络化纤联合ETV中西医优势互补，采用随机、   开放（病理盲法阅片）   、对照、多中心、前瞻性研究，可显著提高中、重度肝纤维化肝硬化的改善率（基线F≥3患者较对照组显著提高21.41% P=0.016）   。中医组研究（单用中药）：   采用双盲   、随机对照、安慰剂试验   逆转轻度肝纤维化效果显著   ，单用安络化纤治疗，较对照组   提高18.2% （P=0.037）   。中西医两组研究：   病程覆盖乙肝所致的轻、中、重度肝纤维化肝硬化   ，联合组纳入中重度肝纤维化肝硬化患者490例，非联合（单用）组纳入轻度肝纤维化患者270例，   总计纳入病例760例   。      

安络化纤被纳入《指南》《共识》《常规》

目前，安络化纤已被写入   《慢性乙型肝炎防治指南》、《肝硬化诊治指南》、《中医内科临床诊疗指南--肝纤维化》、《原发性肝癌的二级预防共识》、《肝硬化食管胃静脉曲张出血防治指南》(2022)   、《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》、《肝硬化肝性脑病诊疗指南》、《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》、《肝纤维化中西医结合诊疗指南》、《肝纤维化诊断及治疗共识》、《感染科诊疗常规》等一系列指南，推荐用于临床抗纤维化治疗。      

“十三五”重大专项，对F≥3的患者进行扩大样本量研究

从2017年1月到2020年12月共纳入研究585人：ETV单药治疗组192人，ETV+ALHX组393人。因285人（ETV组98人，ETV+ALHX组187人）拒绝行二次肝穿刺活检，无法判读病理在治疗前后的变化，故行PP分析的人数为296人：ETV组94人，ETV+ALHX组202人。       治疗78周前后，肝脏炎症改变：ETV单独或联合安络化纤治疗均有助于改善肝脏炎症；ETV+ALHX组（66.83%，135/202）较ETV组（52.13%，49/94）   提高了14.7%，   RR=1.85（1.12，3.05），   P=0.0158   。肝脏纤维化改变：基线F3-4患者（217例），治疗78周后，组织学逆转率ETV+ALHX联合组（49.01%） 比ETV单药组（31.82%）   显著   提高17.19%，P=0.020   。组织学逆转率改变：总体患者（296例）组织学逆转率：ETV+ALHX联合组（58.42%）比ETV单药组（44.68%   ）   显著   提高13.74%，P=0.028   。       两组治疗78周后，安络化纤联合组出现1名F0的患者和17名F1的患者，ETV单药组出现3名F1的患者， 联合组出现的比例将近是单药组的3倍   。      

安络化纤治疗新冠肺炎肺纤维化值得进一步研究

治疗6个月后，治疗组患者的肺部CT评分（1.86±0.14）明显改善，较基线 (2.18+0.18) 明显下降，P=0.046。治疗组康复6个月6分钟步行试验明显改善，在完成治疗6个月随访的病人（19人）中，安络化纤组6分钟步行试验明显提高（P=0.002） 。此外，这些病人3月随访也有显著差异（P=0.020），对照组中则无明显差异。  

徐小元教授最后总结，抗病毒治疗是控制慢性乙型肝炎进展的关键，可以有效降低肝硬化和HCC的发生率。但抗病毒治疗对肝纤维化进展的控制仍不满意，需要研究抗纤维化治疗药物。安络化纤联合恩替卡韦治疗，对显著肝纤维化的改善明显优于单药恩替卡韦组。安络化纤治疗新冠肺炎肺纤维化值得进一步研究。

庄辉院士点评时表示，安络化纤逆转肝纤维化/肝硬化“十二五、十三五”重大专项研究具有出色的治疗效果和实验设计，取得了非常大的成绩。庄院士再次强调慢性乙型肝炎病人发生肝纤维化/肝硬化进行双抗治疗（即抗病毒加抗纤维化治疗）的重要性。根据循证医学证据，目前双抗治疗至少需要一年半到两年时间。最后庄院士提出，中医药一定要走科学研究道路，肝纤维化/肝硬化逆转，HCC发生率也会降低，双抗治疗的病人HCC发生率是否会降低，值得进一步研究。

迄今为止，基础+临床均证实了安络化纤用于抗纤维化的可行性，抗病毒治疗可以使部分慢性乙肝患者的肝纤维化逆转，如加用安络化纤联合治疗，可以取得更好的抗纤维化效果。道阻且长，行则将至；行而不辍，未来可期。我们一同期待中医药临床研究再传佳音！    

专家简介：徐小元教授

北京大学医学部传染病学系主任

北京大学第一医院主任医师，教授，博士生导师 

中华医学会肝病学分会主任委员 

中华医学会肝病学分会肝纤维化学组组长、肝病相关感染协作组组长 

中华医学会感染病分会艾滋病学组副组长 

北京市肝病学分会副主委 

中华肝脏病杂志、实用肝脏病杂志等杂志副主编、共同主编等 

曾任卫生部甲型H1N1流感临床专家工作组副组长、卫生部艾滋病临床专家工作组成员、卫生部SARS、人禽流感临床专家工作组成员等 

主持或起草《肝硬化诊疗指南》、《肝硬化肝性脑病诊疗指南》、《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》、《肝硬化门脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》等；发表论文200余篇；主编或副主编专著、教材等15套；负责各级课题共20余项

撰稿/肝胆相照平台 

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