另一种新靶点的免疫治疗是什么？有什么效果？

最近几年，免疫治疗在癌症病人中应用越来越广泛，不仅仅肺癌，像胃癌、食管癌、鼻咽癌、宫颈癌、肠癌、黑色素瘤、膀胱癌等等实体瘤都有相应的免疫治疗药物获得指南推荐使用。我们现在所说的免疫治疗是狭义的免疫治疗，即针对PD1/PD-L1的免疫检查点抑制剂。

实际上，免疫治疗的概念非常广，主要包括三大类：            

单抗类免疫检查点抑制剂：包括PD-1/PD-L1抑制剂、抗CTLA-4的特异性单克隆抗体（伊匹木单抗）、LAG-3抗体等。

细胞治疗：包括CAR-T、生物治疗，自体树突状细胞（DC）刺激CIK细胞（DC-CIK细胞）等等。

癌症疫苗：比如宫颈癌疫苗等。

PD1检查点号称“免疫刹车”，而今天我们要讲的是另一个“免疫刹车”——LAG-3（淋巴细胞激活基因3）。LAG-3是目前不少研究癌症免疫疗法的公司所关注的创新靶点，但它从诞生至今已有约30年的历史。

与PD-1和CTLA-4类似，LAG-3在幼稚T细胞表面并不表达。但随着抗原的刺激，它会在CD4和CD8阳性的T细胞上表达，而表达水平越高，其免疫抑制力也越强。所以，理论上来说，抑制LAG-3可以重塑耗竭T细胞的活力，但LAG-3总体重塑活力的程度不如PD-1。 

此后的临床试验也证实这一点，2013年，研究人员们用LAG-3抑制剂来治疗黑色素瘤，但很快发现它不能缩小肿瘤的体积，靶向LAG-3的单独疗法活性非常有限。

于是，研究者想到组合疗法，将PD1抑制剂联合使用LAG-3抑制剂。2021年，百时美施贵宝公司在ASCO的摘要中公布了其2/3期临床试验的结果，表明LAG-3抑制剂relatlimab与Opdivo（O药）的联合与O药单药相比，在既往未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者中，表现出具有统计学意义和临床意义的无进展生存期（PFS）获益。

接受联合治疗的患者中位PFS显著延长，为10.12个月，而接受O药单药的患者为4.63个月。relatlimab成为了首个问世的LAG-3抗体。

除了relatlimab之外，IMP321是另一款LAG-3抑制剂。IMP321利用LAG-3可与树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞等抗原呈递细胞结合的特性，使得抗肿瘤细胞的扩增，并将抗原呈递给适应性免疫系统，激发CD4阳性和CD8阳性T细胞的增殖。 

2021年，FDA授予可溶性LAG-3蛋白Eftilagimod alpha（IMP321）的快速通道称号，用于治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的二线治疗。

最近，美国FDA授予Eftilagimod Alpha（Efti，IMP321）快速通道资格，联合Keytruda（帕博利珠单抗）一线治疗非小细胞肺癌。这一获审是基于TACTI-002/KEYNOTE-798的II期研究数据，Efti与Keytruda联用，一线治疗NSCLC患者达到38.6%的客观缓解率，中位无进展生存期为6.9个月。在PD-L1阴性患者中，这一款组合疗法也达到了28.1%的客观缓解率。

联合治疗是抗肿瘤的核心，无论是化疗联合免疫、靶免联合，还是免疫与免疫联合，其目的都是希望获得疗效的最大化，LAG-3抑制优势人群是哪些，靶标是什么，还需要更多临床试验来验证。

作者介绍

胡洋 上海市肺科医院 呼吸与危重症医学科 副主任医师

简介：中国康复学会呼吸病分会科普协作组委员，中国医师协会抗疫科普战之队专家组成员，头条防疫专家团专家，字节跳动专家顾问团成员。

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