【期刊导读】乙肝新药综述：靶向HBV生命周期的药物哪家强？

编者按    

慢性HBV感染仍然是世界范围内的重大公共卫生问题，现有的两类抗病毒药物即核苷和干扰素α，经两者合理联合治疗可使部分优势患者的临床治愈率高达80%以上，但对非优势患者、干扰素α不耐受等人群的治疗策略有待优化，抗HBV的药物选择也有待多样化。目前乙肝新药开发主要从两个方面：1）靶向HBV生命周期的新策略；2）靶向宿主免疫系统的新策略。从现有的研究发展来看，乙肝治愈仍然需要靶向这两个方面的药物的联合使用。

近期希腊学者在Expert Opinion on Pharmacotherapy上发表的最新文章就其中靶向HBV生命周期的新药进行了综述，探讨了靶向HBV生命周期不同阶段药物的作用机理及主要临床研究结果，对各类药物的作用特点及未来的发展方向进行了总结。肝霖君精选文章的重点内容与大家分享。

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目前在研的新兴抗病毒药物主要包括进入抑制剂、衣壳抑制剂、小干扰RNA、反义寡核苷酸和HBsAg抑制剂。不同类别药物的特点如下：  

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进入抑制剂

NTCP即钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白，通常在人肝细胞表面表达，是乙肝和丁肝病毒入侵人体细胞的共同受体。进入抑制剂可竞争性结合NTCP，阻止HBV和HDV进入细胞，从而防止肝细胞感染。代表性药物Bulevirtide治疗HBV和HDV合并感染的疗效较好：在一项III期试验中，Bulevirtide 2 mg/天或10 mg/天皮下注射48周可分别使45%或48%的HBV/HDV共感染患者实现病毒学和生化学应答（HDV RNA检测不到或下降≥ 2 log10 IU/mL，ALT正常）；在慢性HBV/HDV共感染患者的II期研究中也报道了类似的疗效数据。该产品已在欧洲获批用于治疗HDV感染。但Bulevirtide在仅HBV感染方面的研究数据有限，对血清HBsAg水平的影响也相当有限。

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衣壳抑制剂（CAMs）

CAMs有两类：I类CAMs由杂芳基二氢嘧啶（HAP）组成，可形成异常的衣壳结构，诱导核心蛋白二聚体错误组装形成多种形态的非衣壳结构聚合物，并最终在细胞内被降解。II类CAMs由苯丙烯酰胺、磺胺酰基苯甲酰胺、磺胺酰基吡咯酰胺等组成，可诱导核心蛋白二聚体装配产生形态正常但未包装pgRNA和病毒DNA聚合酶的空核衣壳。CAMs能显著降低HBV DNA、HBV RNA和pgRNA水平，CAMs治疗4周左右可使HBV DNA水平降低2 - 3 log10，联合使用NA或pegIFNα可产生叠加效应。但在停止治疗后，通常可观察到HBV DNA和RNA水平的反弹。同时CAMs对HBV抗原特别是HBsAg的产生无明显影响。

代表性衣壳抑制剂的抗HBV研究结果

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小干扰RNA（siRNA）

和反义寡核苷酸（ASOs）

siRNA是双链RNA，理想长度为21个核苷酸，通过诱导转录后的基因沉默来抑制HBV复制。ASOs是单链DNA，长度为8 - 20个核苷酸，经碱基互补配对原则与靶基因或mRNA某一序列特异性结合而沉默HBV基因的表达。siRNA和ASOs可大幅降低患者的血清HBsAg水平，但获得HBsAg清除的患者比例并不算高。其中Bepirovirsen治疗24周可使近30%的患者获得HBsAg清除且HBV DNA阴转，但到治疗结束后随访24周这一比例下降至10%以内，其持久性欠佳。siRNA和ASOs降低高水平HBsAg的功效也通常使得他们具有免疫抑制作用，从而间接促进宿主抗HBV免疫功能的恢复。

代表性siRNA和ASO的抗HBV研究结果

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HBsAg抑制剂-核酸聚合物（NAPs）

NAPs是一种寡核苷酸，可抑制HBsAg的表达或HBsAg亚病毒颗粒的释放。临床研究中NAPs有效降低血清HBV DNA尤其是HBsAg水平，能实现很高的HBsAg血清学转换率。但有关NAPs的研究在较长时间内的数据有限，该类药物的主要代表REP 2139/2165在发布首份激动人心的数据后几年没有新的进展，其原因是否与这些药物的静脉注射配方或其他因素有关尚不清楚。

代表性NAP的抗HBV研究结果

考虑到HBV生命周期的复杂性，联合治疗可能是实现慢乙肝临床治愈所必须的。当前不同类别药物的联合治疗方案正在初步评估当中，还需要继续努力以解决许多悬而未决的问题，使得能够在保证良好安全性和耐受性的前提下，通过有限时间的最佳联合方案实现绝大部分慢乙肝患者的临床治愈。

   肝霖君有话说

目前为止各种靶向HBV生命周期的直接抗病毒药物还未显现出非常鼓舞人心的效果，亦或是治疗期间效果明显，但停药后的持久性不佳，如反义寡核苷酸Bepirovirsen；靶向人体免疫系统的间接抗病毒药物包括治疗性疫苗、单克隆抗体、免疫检查点抑制剂等方面的研究也未显现出十分亮眼的成果，当前有多项联合靶向HBV生命周期药物与宿主免疫系统的研究处于临床I/II期，有些已有一些中期结果，如VIR-2218 + PEG IFNα、AB-729 + NA + PEG IFNα展现了一些协同增效的趋势，可见联合治疗仍将是必然策略，我们期待这些新策略有更好的研究结果出现，也期待有更多的新探索，推进消灭乙肝目标的尽快实现。

参考文献： 

Papatheodoridi M, Papatheodoridis GV. State-of-the-art and emerging antivirals for chronic hepatitis B infection. Expert Opin Pharmacother. 2022, 23(18):1999-2012.

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