学术先声丨NGS助力新型MET14外显子跳跃突变合并MET扩增脑转移肺腺癌患者Savolitinib治疗持续获益

近日，先声诊断与山西省人民医院合作，首次通过NGS检测发现一例脑转移肺腺癌患者携带新型MET14外显子跳跃突变并伴发MET扩增，且该患者使用赛沃替尼（Savolitinib）获益。本案例（case report）已发表于Frontiers in Oncology杂志（IF=5.7）[1]。

间充质上皮转化（MET）受体酪氨酸激酶与肝细胞生长因子结合，激活参与细胞增殖、生存和迁移的下游细胞信号通路。已有很多机制报道可以导致这种受体在癌细胞中的异常激活。其中一种激活机制为在mRNA剪接过程中导致MET第14外显子跳跃突变（METex14）。在大约3%的NSCLC患者中发现导致METex14的突变。越来越多的证据表明，METex14在非小细胞肺癌患者较差生存的独立预后因素。赛沃替尼是一种高效的口服MET酪氨酸激酶抑制剂，在METex14改变阳性的NSCLC亚型患者中具有良好的活性和安全性。

在本案例中，报告了一例伴有脑转移的肺腺癌患者检出新型METex14 c.3004_3028+3del改变并伴发MET扩增，使用赛沃替尼获得了良好获益。

病例分享

一名61岁女性因刺激性干咳、呼吸困难入院治疗，患者无吸烟史，但偶尔饮酒。CT发现左肺上叶有一占位性病变。脑磁共振成像(MRI)显示左额叶占位(图1A)，同时患者无肝炎、肺结核、疟疾等传染病史，无高血压病史，但有4年糖尿病史。体查结果发现双侧颈锁骨未见肿大淋巴结，胸壁正常，无肿物及血管扩张。左肺呼吸音清，无病理性杂音。经皮穿刺肺活检组织进行免疫组化染色，结果显示甲状腺转录因子-1 (TTF-1)和Napsin A表达阳性，细胞角蛋白5/6 (CK5/6)表达阴性，Ki-67评分为90%(图2)。临床和病理结果的综合分析显示为IV期(cT4NxM1)低分化腺癌。

为寻求更精准的个性化诊疗方案，患者选择将组织样本送至先声诊断实验室进行二代测序（NGS）检测分析。在该患者中发现了一种新的MET14 c.3004_3028+3del变异（突变丰度:59.88%）（图3A）。生物信息学分析预测，该突变可能导致MET 14外显子的剪接成为一种功能性激活突变。有趣的是，该患者同时也伴发MET扩增（拷贝数:3.91）（图3B）。因此，我们还进行了FISH（c-MET/CCP7比值:1.41，每个细胞平均c-MET拷贝数:6）和qPCR来验证MET扩增和METex14（图3C）。基于这些结果，该患者开始赛沃替尼600mg/day治疗。治疗2个月后，患者气短、咳嗽缓解。除下肢轻度水肿外，无其他药物相关副作用，CT显示肺和脑病变体积较基线显著减少，临床评价为部分缓解（PR）（图1B）。患者继续接受相同剂量的赛沃替尼治疗，截至目前，患者状态良好。

图1. 治疗前后的CT扫描和MRI影像；A治疗前；B治疗后    

图2. (A)活检病理诊断为肺腺癌；(B、C)免疫组化染色:TTF-1、Napsin A分别阳性；(D) Ki-67评分为90%

图3. 在一例肺腺癌患者中发现了一种新的MET外显子14跳变伴发MET扩增；(A) METex14变种的说明；(B) MET的测序序列由整合基因组仪显示；(C)细胞检测MET/CCP7 FISH探针结果显示MET扩增阳性(左图)，基于ABI7500的qPCR扩增熔体曲线(右图)

小结

本病例为了解MET14号外显子跳跃突变的肺腺癌脑转移患者提供了新的参考，并且扩大了METex14的突变频谱。并且利用先声诊断NGS平台有效检测出MET14外显子跳跃突变，帮助临床发现罕见驱动基因突变或合并突变，为患者寻得更多靶向用药机会。 END 

参考文献：   [1]  Li J, Feng Y, Tan Y, et al. Case report: A lung adenocarcinoma with brain metastasis harbored novel MET 14 skipping alteration sensitive to Savolitinib[J]. Frontiers in Oncology, 1186.   撰写丨Bear   编辑、排版丨SX