Hepatol Int. | 陆荫英教授：首次报道乙肝感染相关肝细胞癌患者免疫、靶向治疗引起乙肝病毒再激活与肿瘤不良预后相关

乙肝病毒（HBV）再激活是HBV相关肝细胞癌（HCC）患者接受系统抗肿瘤治疗过程中常见的并发症，可诱发肝炎导致抗肿瘤治疗中断从而影响疗效。近日，解放军总医院第五医学中心陆荫英教授团队一项探索TKI联合PD-1抑制剂对比TKI单药治疗HCC患者对乙肝再激活影响的研究在Hepatology International杂志上正式发表。

该研究通过回顾分析解放军第五医学中心近年来接受系统治疗的499例中晚期HCC患者，使用3种不同乙肝再激活定义（定义A：HBV DNA滴度比基线至少增加1 log；定义B：HBV DNA滴度比基线至少增加2 log；定义C：(i)与基线水平相比，HBV DNA升高≥2 log，(ii)先前检测不到HBV DNA水平的患者HBV DNA升高≥3 log），首次系统深入探讨了HCC患者接受系统抗肿瘤治疗过程中乙肝病毒再激活发生的情况及其与肿瘤预后的关联。本文特别整理主要研究内容如下，以飨读者。

研究概要

1

免疫联合TKI治疗组较TKI单药组更易发生乙肝再激活（图1）

纳入研究的患者中TKI组296例，联合治疗组203例，A\B\C不同定义的乙肝再激活的比率分别为 27.7%( 138例)、14%( 70例)和2.6%( 13例)。TKI组与联合治疗组3个月、6个月、12个月的乙肝再激活累计发生率分别为7.8%、12.8%和21.3% VS 9.9%、19.2%和30.0% (定义A)。

图1.  K-M生存曲线--单药组与联合组乙肝再激活的比较

2

不同定义的乙肝再激活相关风险因素不完全相同（表1）

Cox比例风险模型结果显示：采用定义A进行的多因素分析时，联合治疗(HR 1.41, 95% CI 1.00-1.99, p = 0.05)、ALT > 40 U/ml (HR 1.50, 95% CI 1.05-2.16, p = 0.03)和肿瘤直径大于5cm (HR 1.58, 95% CI 1.10-2.28, p = 0.01)是乙肝再激活的独立风险因素。当使用定义B时，联合治疗(HR 1.78, 95% CI 1.09-2.92, p = 0.02)和乙肝表面抗体阴性(HR 2.57, 95% CI 1.16-5.67, p = 0.02)是独立风险因素。当使用定义C时，PD-1抑制剂联合TKI是乙肝再激活唯一的风险因素(HR 3.47, 95% CI 1.08-11.14, p = 0.04)。

表1. 乙肝再激活的多因素分析

3

乙肝再激活与肿瘤恶化显著相关（图2）

相比于HBV未激活组，HBV再激活组更容易发生肿瘤进展且患者生存期明显缩短。

图2.  K-M生存曲线--乙肝再激活与预后相关性

4

乙肝再激活后是否更换抗病毒方案有待进一步探讨（表2）

根据乙肝再激活后是否更换抗病毒治疗方案进行分组，继续随访3个月后比较两组患者乙肝再激活率、乙肝转阴率、肿瘤进展率。结果：两组患者乙肝再激活率、乙肝转阴率、肿瘤进展率差异无统计学意义。

表2  乙肝再激活患者不同抗病毒计划的比较

5

相比于TIK单药治疗，联合治疗组出现HBsAg、HBV pgRNA和HBV DNA水平升高更明显（表3）

连续采集患者血浆，分析比较TKI单药组与联合组HBsAg、HBV pgRNA和HBV DNA的变化情况。结果：TKI联合PD-1抑制剂组乙肝再激活发生率、pg RNA及HBsAg升高率数值均高于TKI组(分别为25% vs 10.5%、20.5% vs 5.3%、11.4% vs 5.3%)。

表3 联合组与单药组对3种乙肝标志物的影响

研究总结

（1）陆荫英教授团队通过比较PD-1抑制剂联合TKI方案与TKI单药对乙肝再激活的影响得出联合治疗比单药更易发生乙肝再激活的结论。

（2）该项研究首次采用多种乙肝再激活定义进行分析，设计思路不仅解决了既往研究中使用单一定义的局限性还为将来乙肝再激活定义的选用提供极大参考价值。

（3）研究首次报道乙肝再激活与HCC患者的预后相关，这一发现为业界进一步探讨乙肝的致癌/促癌作用、抗肿瘤药物对抗乙肝药物及乙肝病毒复制的影响等作用提供了新思路。

（4）该项研究还进一步探讨了乙肝再激活后抗病毒方案、抗肿瘤方案的调整与其它乙肝标志物的相关性及HBsAg清除率影响，为临床处理接受系统治疗期间发生乙肝再激活的HCC患者管理提供了重要参考依据。

参考文献

Lei, Jin et al. “Comparison of hepatitis B virus reactivation in hepatocellular carcinoma patients who received tyrosine kinase inhibitor alone or together with programmed cell death protein-1 inhibitors.” Hepatology international, 10.1007/s12072-022-10450-4. 29 Dec. 2022, doi:10.1007/s12072-022-10450-4.

专家介绍

陆荫英

解放军总医院第五医学中心

• 解放军总医院第五医学中心/肝病科副主任兼肝脏肿瘤科主任

• 北京大学医学部特聘教授

• 清华大学合成与系统生物学中心特聘研究员

• 中国老年学及老年医学学会/转化医学分会执行主委

• 亚太肝病诊疗技术联盟/肝癌学术委员会主委

• 中国研究型医院协会/分子诊断专委会副主委

• 欧美同学会/医师协会青委会秘书长               

• “一带一路”肝胆肿瘤及传染病国际大会执行主席    

• 国际灾害医学应急救援大会（IPRED）主席团成员                  

• 科技部“重大专项”评审专家

• 国家自然基金面上项目评审专家

• 《肝癌电子杂志》 副主编， Cancer biology & medicine 编委

• 享受“军队优秀专业人才岗位津贴”

• 北京市“百佳青年医生” 

• 以第一作者或通讯作者发表SCI论著50余篇，包括Cancer cell、Lancet Infectious Diseases、Gut、Hepatology、Diabetes Care 、Nature Communication 、Protein cell 等，IF>300；主编专著3部  

雷进

贵州医科大学

• 在读硕士，肝胆外科专业，所研究内容多次被AASLD、ASCO等国际大会接收、并在AASLD年会上发言。

• 以第一作者发表中文核心3篇，发表SCI 4篇，IF>20。 

撰文 | 陆荫英

排版 | luping