北京协和专家解读淋巴细胞亚群和细胞因子在呼吸科和新冠感染中的应用！

近期，随着国内疫情政策的放开，全国多地出现奥密克戎（Omicron）变异株所致的重症新型冠状病毒感染。中华医学会呼吸病学分会危重症学组与中国医师协会呼吸病学分会危重症医学专家组共同推出《奥密克戎变异株所致重症新型冠状病毒感染临床救治专家推荐意见》，协和、华西、中日、湘雅等多个三甲医院也相继发布“新冠肺炎相关诊疗方案”，其中均提到了淋巴细胞亚群和细胞因子在新冠感染危重症预警、危重症界定、用药指导中的应用。

为帮助广大的医生更好理解上述推荐意见和诊疗方案，鉴于北京协和医院呼吸与危重症科张力教授一直以来潜心研究免疫检查点抑制剂相关的不良反应和肿瘤系统性免疫炎症领域的前沿问题，对淋巴细胞亚群和细胞因子的这一医学界热点领域有独到的了解。旷博生物的记者特地采访了她，了解呼吸大咖对于近期热点、难点和希望点内容的理解和见解。

张力教授

北京协和医院呼吸与危重症医学科主任医师，博士研究生导师、知名教授

■ 中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会主委

■ 中华医学会肺癌学组成员

■ 中国肺癌联盟成员北京分联盟副主席

旷博生物：张教授，2022年12月26日国家卫健委发布公告将新型冠状病毒肺炎更名为新型冠状病毒感染；2023年1月8日起，新型冠状病毒感染也正式归为乙类乙管。北京协和医院第一时间发布了诊疗参考方案，其中在实验室检查中推荐了淋巴细胞亚群和炎症细胞因子检测。作为呼吸科专家，您如何看待淋巴细胞亚群在新冠感染危重症预警、危重症界定、用药指导中的应用及对应的患者获益？甚至即将面对的新冠后综合征或长新冠怎样理解和处理？

张力教授：对于淋巴细胞亚群在新冠中的应用，我注意到国内多部指南和专家共识均有提及，刚刚发布的《奥密克戎变异株所致重症新型冠状病毒感染临床救治专家推荐意见》提到低淋巴血症与疾病严重程度及预后密切相关，淋巴细胞计数<500个/μl提示预后差；当CD3+T细胞<200个/μl，CD4+T细胞<100个/μl，CD8+T细胞<100个/μl，B细胞<50个/μl时与高住院死亡风险相关。2021年发表在中华医学杂志的《中国成人2019冠状病毒病的诊治与防控指南》指出，患者淋巴细胞计数减少这一现象，并与不良预后相关，特别是CD4+、CD8+T细胞减少。华西诊疗方案中推荐了淋巴细胞计数（CD4、CD8），并将外周血淋巴细胞计数进行性降低（＜600）作为重型/危重型早期预警指标之一。中日诊疗方案中推荐了T淋巴细胞亚群作为所有患者入院当天的检查项目。首都儿研所附属儿童医院诊疗方案中推荐了T/B淋巴细胞亚群作为考虑重症推荐的实验室检查补充项目。我们协和诊疗方案中也推荐了TB淋巴细胞亚群作为新冠感染者的实验室检查。众多的指南和共识均肯定了淋巴细胞亚群检测在新冠住院病人管理中的作用，这是为什么呢？

首先呢，我认为新冠与普通的感冒并不完全相同，病毒的靶器官也不仅仅是肺，因而是会造成全身多个脏器和系统的损伤。淋巴细胞亚群与新冠密切相关，在一定程度上反应了机体内免疫细胞与病毒“作战”的激烈程度和疾病进展及好转。随着研究的深入，我们发现相关的免疫细胞不光有T细胞和B细胞、还包括NK细胞，甚至DC细胞（树突状细胞）。在新冠重症症状出现之前，淋巴细胞亚群已出现了进行性降低，这时候如果及时采取干预措施，可以尽量避免危重症甚至死亡的发生，改善患者预后并且有效减少医疗支出。

旷博生物：谢谢张教授对淋巴亚群临床价值的详细介绍，也特别注意到，实验室检查中也涉及到了与免疫细胞功能发挥非常相关的细胞因子项目，那么您如何看待细胞因子在新冠感染上述患者管理过程中的应用价值？

张力教授：对于细胞因子在新冠管理中的价值，目前也已经有比较多的报道，其中最为引人关注的是IL-6。IL-6可激活JAK-STAT通路，诱导炎症反应并可能形成细胞因子风暴（CRS），为ARDS（急性呼吸窘迫综合征）及其他肺外脏器损伤的重要因素。外周血IL-6水平为预测疾病进展及死亡的独立危险因素。有研究表明，与存活患者相比，死亡患者IL-6水平更高（4.6 ng/L vs 1.7 ng/L），IL-6>32.1 ng/L预示患者可能出现更严重的肺外脏器并发症。刚刚发布的《奥密克戎变异株所致重症新型冠状病毒感染临床救治专家推荐意见》将IL-6作为所有患者入院早期应酌情完善的检查。2021年发表的《中国成人2019冠状病毒病的诊治与防控指南》指出，重症患者炎症因子水平（主要包括IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α等）较轻症患者升高更显著。《新型冠状病毒感染诊疗方案第十版》和华西诊疗方案均将IL-6等进行性上升作为重型/危重型早期预警指标。同时，第十版诊疗方案将推荐炎症因子作为实验室一般检查。我们协和诊疗方案中推荐IL-6、IL-8、IL-10作为新冠感染者推荐的实验室检查，中日、湘雅和首都儿研所推出的诊疗方案中也推荐了细胞因子作为病情监测的常规检查项目或补充项目。

基于前期的研究成果，我们认为细胞因子风暴作为新冠危重症患者的重要死亡原因，也是新冠与普通感冒的一个重要区别。此外，细胞因子的异常变化可能也早于新冠危重症症状的出现，早期发现细胞因子风暴并及时阻断，对于降低危重症的发生具有重要意义。我们在实际临床工作中发现，新冠导致的细胞因子风暴可以通过IL-6、IL-8、IL-10的变化加以监测，文献报道IL-17、TNF-α、INF-γ等也有重要作用。对于细胞因子检测具体选择哪些指标，建议各医院根据实际情况进行选择。

旷博生物：谢谢主任，我们对淋巴细胞亚群和细胞因子的临床价值有了更深刻的了解，那么更多的临床和实验室就会更关心，这些项目检测时机和频率，目前指南共识、各医院诊疗方案并未特别明确，您的经验或者建议是什么呢？

张力教授：是的，检测时机和频率也是临床医生比较关注的问题，大多数指南和共识并未给出明确的指导。我最近注意到《2022版上海市新型冠状病毒感染诊治规范与分级诊疗流程》中建议，对于重症化高危患者需每天动态监测IL-6或者全套细胞因子等。而在之前2020年发布的《上海市2019冠状病毒病综合救治专家共识》，对于重型及危重型患者，IL-6、IL-8、淋巴细胞亚群，每3d至少检测1次，以上可以作为一个参考。我个人建议新冠患者入院时常规进行淋巴细胞亚群和细胞因子的检测，再综合其他检测项目，将患者进行分型。对于重型/危重型的患者，建议常规检测进行病情监测，以便及时采取干预措施。对于轻型、中型的患者，建议必要时检测，及时发现重型/危重型高危倾向。

同时，我们也非常关注康复期的治疗，所谓“阳康”，其实核酸或抗原由“阳”转“阴”后并不意味病人就完全康复了，但是我们的目标是让病人真正康复。有一部分人会在转阴之后感觉乏力和体重明显减轻，这和炎症因子升高可能有一定的相关性。另外，互联网上热议的“脑雾”也是新冠后比较高发的，可能还会有心梗、脑血管损伤、外伤发生的风险增加等。那么对于有转阴后依然有症状的人群，我个人认为观察窗口期是2-3周，如果持续3周以上，那么就需要重点关注。

旷博生物：主任，您作为呼吸与危重症医学科的专家，平常除了新冠病毒感染的患者外，肯定还会管理到很多其他疾病的患者，那么淋巴细胞亚群项目在呼吸科还有哪些其他应用呢？

张力教授：淋巴细胞亚群在呼吸科的应用，相对成熟，那我今天就重点讲一下在肺癌中的应用吧。既往有研究发现非小细胞肺癌（NSCLC）患者外周血TBNK绝对计数可以动态反应NSCLC患者手术/手术+化疗后机体免疫状态，与PFS显著相关；CD4+T细胞和NK细胞绝对计数与分期显著相关。法国的一项研究结果发现，CD4淋巴计数≤450/μL是化疗后出现早期死亡的独立危险因素。这些研究方向和思路，我个人觉得蛮好的，有直接的临床转化价值，经过充分的临床验证之后，有助于肺癌的疗效评价、预后提示。

我们团队在这方面也做了一些工作，2022年7月发表在Front Immunol上，我们回顾性分析了136例IV期肺癌病人的淋巴细胞亚群检测结果，发现外周血CD4+CD45RA-T细胞与应用免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的NSCLC患者预后显著相关，AUC值为0.854。可以说，淋巴细胞亚群在呼吸学科的应用方兴未艾，未来还有很多进一步深入探索的空间。

旷博生物：自从新冠以来，细胞因子风暴相关概念及检测发展非常迅速，那么细胞因子在呼吸科还有哪些其他应用呢？

张力教授：细胞因子检测在呼吸科的应用，发展是比较快的，国内这方面的研究也如火如荼。研究比较多的项目包括IL-1β、IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α等，研究报道与多种呼吸疾病都是密切相关的，包括肺癌、慢阻肺（COPD）、社区获得性肺炎（CAP）、新冠肺炎、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、哮喘等。其中，IL-6、IL-8、TNF-α作为系统性炎症反应的标志物被纳入2022年慢阻肺（COPD）专家共识，对COPD的诊治有着较好的指导价值。2013年就有学者做过前瞻性研究，发现社区获得性肺炎（CAP）患者肺泡灌洗液、血清中IL-6、IL-10水平与肺炎严重程度指数（pneumonia severity index, PSI）显著正相关，而相比之下，CRP在重症和非重症CAP患者之间无显著差异，这提示细胞因子检测对于患者分级管理是有实际指导意义的。

对于“阳过”和“阳康”以及“新冠综合征”或“长新冠”与淋巴细胞亚群和细胞因子状况的关系如何非常值得关注，是否成为新的研究领域？

在肺癌领域，也有研究表明，NSCLC患者高表达IL-6>8.2 pg/ml，提示生存预后差；无论免疫/靶向/化疗，非小细胞肺癌患者基线IL-8≥23pg/ml，患者治疗的缓解率更差。我们在日常门诊中，发现初诊时有高炎症状态的肿瘤患者，预后是比较差的。我们团队长期关注免疫治疗相关不良事件（irAE）的诊治，CRS是较为常见的免疫相关不良事件，细胞因子检测也是为irAE的诊治提供重要依据。可以说，细胞因子在呼吸学科的应用兴起于新冠，却不止于新冠。

淋巴细胞亚群和细胞因子在呼吸与危重症医学科的应用，既有当下热点的新冠危重症的应用，又有常见呼吸疾病的应用。旷博生物是目前唯一可同时提供Ⅲ类注册证的淋巴细胞亚群绝对计数、Ⅱ类注册证的炎症6因子（IL-1β、IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α）、流式细胞仪和淋巴细胞亚群前处理系统等流式整体解决方案的公司，并能提供专业的学术技术支持服务，助力呼吸与危重症医学科更好地进行患者管理。

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[4] 四川大学华西医院呼吸与危重症医学科新型冠状病毒肺炎诊治手册（试行第一版）.

[5] 中日医院成人Omicron病毒感染初始诊疗方案.

[6] 首都儿科研究所附属儿童医院儿童新冠感染诊疗参考方案（2022.12）.

[7] 北京协和医院呼吸与危重症医学科新冠肺炎诊疗参考方案（2022年12月版）.

[8] 中南大学湘雅医院新型冠状病毒感染诊疗方案（试行）.

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