IVIG可改善重症COVID-19患者生存时间及标志物水平

Effects of adjunct treatment with intravenous immunoglobulins on the course of severe COVID 19 results from a retrospective cohort study

原作者：Figen Esena , Perihan E. € Ozcana , G€ unseli Orhuna , € Ozlem Polata , _ Ilkay Anaklı a , G€ ulc¸in Alaya , Verda Tunaa , Emre C¸eliksoya , Mehmet Kılıc¸ a , Mutlu Mercana and Tufan Tukekb

翻译：Kaizo

目的：评价一种静注人免疫球蛋白（IVIG）辅助治疗对危重 COVID-19 患者的临床结果和生物标志物的影响。

方法：回顾性分析单中心的数据。 患者已根据局部治疗算法接受初步标准重症监护 (SIC)，单独或与 IVIG 5% 30 g/d 联合使用 5 天。比较两组的基线特征、存活率和炎症标志物的变化。 倾向得分匹配解决了基线 APACHE II 得分的不平衡问题。 抑或使用 Kaplan–Meier 和多元逻辑回归模型。

结果：在 93 名患者中，51 名接受了 IVIG，42 名未接受。 大约 75% 的患者为男性，两组的体重指数和 ABO血型分布相当。 IVIG 治疗的患者更年轻（平均 65 ± 15 对 71 ± 15 岁，p=.066）并且基线疾病评分略低（APACHE II：20.6 对 22.4，p=.281；SOFA：5.0 对 7.0，p=.006） . SIC+IVIG 组的总生存率为 61%， SIC 组仅为 38%（比值比：2.2，95% 置信区间：0.9–5.4，控制基线失衡后 p=.091）。 IVIG 显着延长了中位生存时间（68 天对 18 天，p=.014）并显着降低了 C 反应蛋白的血浆水平（相对于基线的中位变化-71.5 对-0.3mg/L，p=.049）。 结论是需要在RCT中确认 COVID-19 辅助 IVIG 治疗的临床相关益处。

简介：在没有针对 COVID-19 的特定疫苗和药物的情况下，在大流行期间，超适应症使用现有药物（通常以补充组合方法）已成为合法做法。 在用于 COVID-19 的现有药物中， IVIG以其抗炎作用而闻名，并在包括川崎综合征在内的多种免疫介导疾病中获得批准。 此类疾病也越来越多地被报道与 COVID-19相关。 COVID-19 以及最近两种上市的 IVIG 产品 Gamunex-C和 Flebogamma已被证明可与 SARS-CoV 2 抗原发生反应，这在之前的冠状病毒爆发期间已被强制要求通过输注恢复期血清进行被动抗体治疗有关。与所有这些相一致的是，已有 COVID-19 患者的病例报告，这些患者不仅受益于被动抗体治疗，还受益于 IVIG 治疗。 已经有几项针对较大患者队列的回顾性研究表明，危重患者使用IVIG受益，特别采用高剂量。 到目前为止，这个数据完全来自中国的研究。 据我们所知，我们在此报告了对SIC外还接受 IVIG 治疗的欧洲重症 COVID-19 患者队列数据的首次回顾性分析。 使用的 IVIG 产品是用于输注的 Octagam 5% 溶液，由含有纯度为≥95% 的正常免疫球蛋白的人供体血浆制成（IgG1：约 60%，IgG2：约 32%，IgG3：约 7%，IgG4： 约 1%，IgA ≤200 mg/L)。

我们的目的是： (a) 描述入住土耳其伊斯坦布尔大学医院重症监护病房 (ICU) 的一组重症 COVID-19 患者的基线特征， (b) 添加高剂量 IVIG 对 SIC 的患者的临床结果和生物标志物是否有任何可衡量的影响。

研究设计：2020 年 3 月 19 日至 5 月 26 日，在伊斯坦布尔大学医院（土耳其）的两个 ICU 病房，根据当地制定的治疗算法治疗重症 COVID-19 患者。 在大流行的这个高发阶段，患者由专门的看门医生分配到每个病房，他们根据工作人员和床边的可用性来决定。 从 2020 年 3 月 27 日起，在两个独立病房之一（内科）的 SIC 中添加了高剂量 IVIG，而没有通知另一个病房（麻醉科和重症监护室），即分配到有或没有 IVIG 的治疗最终是随机的。

我们检测了实践中的短暂差异，并回顾性地分析了其影响。 比较了在特定时期内同时入组两个病房的患者的基线特征、预后因素、治疗、诊断和临床结果。 因此，本报告指的是一项回顾性、单中心、开放标签、观察性、双队列研究，经大学医院伦理委员会批准（批准号：2020/84937）。 患者 重症 COVID-19 由 SARS-CoV2 阳性实时聚合酶链反应和重症监护需求定义，基于以下标准：(a) 呼吸频率 >30/分钟，(b) 呼吸困难的迹象和呼吸窘迫，(c) SpO2<90% 和 PaO2<70mmHg，(d) PaO2/FiO2<300（轻度急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)），(e) 乳酸 > 2mmol/L，（f）双侧浸润，肺多小叶受累或胸腔积液，（g）低血压（收缩压<90mmHg或下降>40mmHg，平均动脉压<65mmHg），心动过速>100次/分钟，（h ) 肾脏、肝脏、血液学（血小板减少症）或脑功能障碍（脓毒症或感染性休克）的体征，(i) 免疫抑制，(j) 肌钙蛋白高度和心律失常，以及 (k) 皮肤表现，如毛细血管回流障碍。

治疗：根据我们医院的指导，标准药物治疗包括羟氯喹（800mg 负荷剂量，LD；400mg/d 维持剂量，MD，5 d）、法匹拉韦（3200mg LD；1200mg/d MD，5 d）、阿奇霉素（500mg LD ; 250 mg/d MD， 5 d）、奥司他韦（150 mg/d，5 d）、托珠单抗或阿那白滞素，甲泼尼龙（200 mg/d）、感染性休克时使用高剂量血管升压药和维生素 C（ 6 g/d i.v. 7d）。 在两个 ICU 之一的个体病例基础上，连续五天以 30 g/d的剂量向该治疗方案中添加 IVIG 5%。

基线和结果测量：基线时记录的患者和疾病特征包括年龄、性别、血型、急性生理学和慢性健康评估 II (APACHE II) 和序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分、血浆肌钙蛋白和前脑利钠肽 ( proBNP）浓度。 根据我们的内部指导文件，炎症的血浆生物标志物在基线和进入 ICU 后 6 天常规测量，此时治疗开始。 这些生物标志物包括 C 反应蛋白 (CRP)、铁蛋白、降钙素原 (PCT)、白细胞介素 (IL) 6、D-二聚体和白细胞计数 (WBC)。

统计分析：所有在其中一个病房短暂偏离治疗算法期间在两个病房接受治疗的患者都包括在统计分析中。 对于所有基线参数，描述性统计按治疗组计算。 使用非参数检验（即 Wilcoxon 或 Mann-Whitney 检验）评估两组之间生物标志物相对于基线变化的差异。 通过在 APACHE II 评分上使用倾向评分匹配形成可比较的层次，解决了基线疾病评分的异质性。 使用主效应逻辑回归模型研究治疗对总生存期的影响。 使用 Cox 回归模型评估治疗和其他基线特征对生存时间的影响。 计算了显示估计生存时间分布的 Kaplan-Meier 曲线。 所有统计检验均在 5% 的显着性水平 alpha 下双侧进行。

结果：93名患者的数据进入分析； 42 人单独接受了 SIC，51 人接受了 SIC 和 IVIG。 在两组中，4 名患者中约有 3 名是男性，基线时体重指数 (BMI)、ABO血型分布、生命体征和呼吸状态具有可比性。 IVIG 组更年轻，但基线疾病评分略低（表 1）。

伴随的 COVID-19 治疗没有重大差异，而并发疾病的分布不同，IVIG 组糖尿病和恶性肿瘤的患病率高 1.5 至 2 倍，SIC 组慢性心脏、慢性肾脏和脑血管疾病的患病率高 1.5 至 2 倍（表 2)。

因此，IVIG 组的基线 proBNP 和肌钙蛋白水平较低，即 1.02（四分位间距 0.22 至 2.54）对比 2.62（0.32 至 7.48）mg/L 和 9.3（21.1 至 53.0）对比 17.0（56.0 至 114.0）ng/L。 否则，基线时常见安全实验室参数没有显着差异。 IVIG 组的 ICU 总生存率为 61%，SIC 组为 38%。 在校正基线时 APACHE II 评分的不平衡后，两组之间的生存概率差异不再显着（比值比：2.2，95% CI：0.9–5.4，p=.091）。 然而，IVIG 组进入 ICU 后的较长生存时间仍然很明显，即使在进行了此类控制后也是如此（68 天对 18 天，p=0.014；图 1）。 在生存时间的相应 Cox 回归分析中，除了 IVIG 治疗 (p=.005)，基线 BMI (p=.003) 和最大 SOFA 评分 (p=.033) 因素具有显着影响，而并发疾病和伴随疾病并未发生。 除了到改变氧合模式的时间之外，各组之间在到临床事件的时间参数上没有显着差异，例如到 ICU 或出院的时间（中位数分别为 15 天对 12 天和 38 天对 20 天，p>.1） （3 天与 2 天，p=.0028）。 关于生物标志物，IVIG 治疗在 6 天内显着降低了 CRP 水平，而仅 SIC 组的 CRP 水平保持相当稳定（表 3）。

 一般来说，剩余的炎症生物标志物的变化相当小，两组之间在降钙素原、IL-6 减少或 D-二聚体增加方面的差异并不显着。 铁蛋白和白细胞在有 IVIG 的情况下略有下降，在没有 IVIG 的情况下略有增加，导致组间差异显着（表 3）。

讨论：这是迄今为止关于 IVIG 对重症 COVID-19 影响的最大研究之一，据我们所知，这是欧洲患者队列中的第一个研究。 尽管一些基线失衡导致存活患者百分比的显着差异不再显着，但该研究证明了 IVIG 的存活时间更长，并且具有抗炎作用，正如 CRP 水平显着降低所揭示的那样。 这些主要结果与描述 COVID-19 病情恶化的重症患者在开始非特定 IVIG 治疗后康复的病例报告一致以及美国的一项小型前瞻性开放标签随机临床试验显示，患者亚组中，入组时肺泡动脉压力梯度 >200mmHg 与单独使用 SIC 相比，使用 Octagam 10% 和 SIC 联合治疗后 7 天后，机械通气进展率较低，住院和 ICU 停留时间较短，PaO2/FiO2 改善更大。

我们的研究还证实了在中国进行的两项回顾性队列研究的结果，其中一项表明 IVIG 仅在 103 名危重患者的亚组中显着降低了 28 天死亡率，减少了炎症反应并改善了某些器官功能。 这些被定义为由于机械通气、休克或多器官衰竭而需要 ICU 监测。 我们所有的患者实际上都符合这些标准，因此我们的结果增加了危重 COVID-19 患者可能特别受益于 IVIG 的概念。 

值得注意的是，瑞德西韦是迄今为止唯一获批的 COVID-19 治疗药物，它仅在住院患者中产生了优异的临床结果，而在重症患者中则没有。 尽管如此，对于 IVIG 而言，可能也存在一个关键的使用时间窗，因为两项中国研究也表明，早期治疗患者的生存结果优于晚期治疗患者，即住院后 7 天内和入住 ICU 后 48 小时内。 还报告了使用恢复期血浆进行早期被动抗体治疗的更好结果，这与 CRP 和铁蛋白的降低也有关。 因此，人们可能会推测一种类似的作用机制，对于被动抗体治疗而言，这种机制可能不仅限于中和抗体的交叉反应； 还提出了涉及特异性免疫抑制、抗凝血酶 III 或抗 A 同种血凝素的其他机制。 

不过，我们的生物标志物结果几乎无法解决这个悬而未决的问题。 然而，IVIG 研究结果的一致性值得注意，因为无论是详细的病例或病例系列报告还是两项回顾性中国队列研究都没有具体说明所使用的 IVIG 制剂，并且鉴于市场上的研究和产品数量，不太可能完全相同。 相比之下，大多数单个病例报告了非常相似的高剂量方案，即 20 至 30 g/d，给药时间超过 4 至 6 天，两项队列研究表明，与较低的每日和累积 IVIG 剂量相比，较高的 IVIG 剂量具有生存益处。 

虽然这三项队列研究的结果似乎是有利且一致的，但所有三项研究都有相当大的局限性。 Xie等人的研究缺乏任何控制，包括重症和危重症患者，但没有按疾病严重程度报告结果。 在 Shao 等人的多中心研究中，当地治疗实践存在相当大的异质性，接受和未接受IVIG治疗的患者组之间存在相当大的基线不平衡。 

尽管我们的研究——已经由于其单中心设计——在患者人群和治疗方面更加同质，但各组之间的基线疾病评分也存在显着不平衡，但是，与前一项研究相比，非 IVIG 治疗组在基线时似乎患有更严重的疾病。 尽管分配到两个病房中的任何一个是由独立的看门人分配的，并且主要由空闲容量驱动，但如果病房中更好的体外膜肺氧合 (ECMO) 后勤人员同时入院并最终收治更严重的患者，则可能会产生偏差 . 基线 proBNP、肌钙蛋白-T和基线慢性心脏病（表 2）的不平衡可能与其中一个 ICU 属于心脏病科这一事实有关。 即使使用多元回归模型来控制混杂因素，在任何回顾性分析中也可能无法充分控制这种不平衡。 因此，除了越来越多的证据表明 IVIG 对重症 COVID 19 患者有益外，一项前瞻性、随机、对照试验非常有必要，而且似乎已经在进行中 (NCT 04261426)。 

结论

IVIG 的辅助治疗可能会增加目前有限的抗 COVID-19 药物。 然而，结果需要在随机对照试验中得到证实。

【参考文献】

Esen F, Özcan PE, Orhun G, et al. Effects of adjunct treatment with intravenous immunoglobulins on the course of severe COVID-19: results from a retrospective cohort study. Curr Med Res Opin. 2021 Apr;37(4):543-548.

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