谵妄是一种在老年患者中普遍存在的临床综合征，通常发生在危重疾病、手术或住院之后，并可能引发一连串不良事件，最终导致独立性丧失、发病率和死亡率增加以及高昂的医疗费用。在重症监护病房，促进睡眠的干预措施可能会减少谵妄的发生率，睡眠障碍、睡眠剥夺、入睡后觉醒增加和阻塞性睡眠呼吸暂停均与术后谵妄有关。这些研究的荟萃分析显示术前睡眠障碍和术后谵妄之间相关的达到了很高的合并优势比。
睡眠是一种进化上保守的觉醒状态，具有心血管、免疫和认知方面的保护作用。因此睡眠障碍和谵妄之间的联系在生物学上是可信的，但研究结果往往是在自家环境中睡眠的基础上做出的推断。流行病学研究已经证实了睡眠不足和睡眠障碍的环境决定因素，睡眠的这些环境决定因素被认为影响昼夜节律或调节睡眠的体内稳态，例如人造光可能会抑制褪黑素的分泌从而导致昼夜节律紊乱。然而，目前尚不清楚在住院这种不同的睡眠环境下，之前报道过的睡眠障碍和谵妄之间的联系是否依然存在。
这是一项2021年发表在《Journal of Sleep Research》杂志上的前瞻性、单中心的观察性研究，研究对象为60岁以上接受体外循环下心脏手术的住院患者。研究中使用多导睡眠图(polysomnography，PSG)客观评估手术前一晚的睡眠质量，使用匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburg Sleep Quality Index, PSQI)评估主观睡眠质量，并使用长版本混乱评估法(long version of the confusion assessment, Long-CAM)筛查术后谵妄。研究假设为手术前一晚的睡眠障碍与术后谵妄有关。
接受体外循环下心脏手术的老年患者在住院期间容易发生术后谵妄，自我报告的睡眠时间较短或较长与认知受损有关，但睡眠时间改变是否与住院患者术后谵妄有关仍未知。这是一项前瞻性、单中心观察性研究，研究对象为16名接受体外循环下心脏手术的老年住院患者。使用PSG收集和分析手术前一晚的睡眠数据，术后每天两次使用Long-CAM和结构化病历数据回顾来评估谵妄，直到术后第3天。使用PSQI评估主观睡眠质量。谵妄患者术前平均住院天数与非谵妄患者相似。在所有研究队列中术后谵妄的发生率为45.5%(10/22)，在获得清晰PSG数据的最终队列中谵妄发生率为50%(8/16)。谵妄患者术前的总睡眠时间中位数为323.8分钟[Q1, Q3: 280.3, 382.1]，明显高于非谵妄患者的总睡眠时间中位数254.3分钟[Q1, Q3: 210.9, 278.1] (P=0.046)。主要原因在于谵妄患者的非快速眼动睡眠第二阶段(non-rapid eye movement stage 2, nREM2) 持续时间为282.3分钟 [Q1, Q3: 229.8, 328.8]，高于非谵妄患者的nREM2持续时间202.5分钟[Q1, Q3: 174.4, 208.9] (p=0.012)。马尔科夫链模型也证实了这些发现，但PSQI评估的主观睡眠质量在两组间没有差异。对接受体外循环下心脏手术的老年住院患者进行术前一天的PSG监测，结果表明较长的睡眠时间与术后谵妄之间存在关联。
关键词：心脏手术；谵妄；住院；老年患者；多导睡眠图；睡眠
这是一项在马萨诸塞州波士顿一个医学中心进行的前瞻性研究，研究工作在2018年9月26日至2019年6月28日期间进行，最终22位患者完成了研究流程，其中16位患者具有清晰的PSG数据。图1概述了研究对象招募流程。
纳入标准包括患者年龄大于60岁，择期接受体外循环下心脏手术，能够理解并签署知情同意。排除标准包括失明、耳聋或不会说英语。研究小组在手术前一天接触了符合条件的患者，以获得书面知情同意。图2概述了研究方案。
在获得患者知情同意后，术前一天进行了基线评估，包括简明蒙特利尔认知评估(abbreviated Montreal Cognitive Assessment, aMOCA)、Long-CAM、PSQI和PHQ-9。PSG数据是从晚上7点熄灯开始使用Somté PSG设备记录的，四通道脑电、眼电和肌电传感器电极按照美国睡眠医学学会的实践标准放置。PSG数据分析过程采取了盲法。
从术后第1天开始每天两天使用Long-CAM对患者进行谵妄筛查(中午前和中午后，两次测试之间至少间隔6小时)，直到术后第3天。从术后第1天到术后第3天，并通过结构化电子病历中搜索“谵妄”诊断来回顾性评估谵妄。
连续变量表示为中位数(Q1[25%]，Q3[75%])，分类变量表示为频率(百分比)。统计推断采用卡方检验和Mann-Whitney U检验。双侧p值小于0.05被认为有统计学意义。
对于计划接受上午手术的患者，术晨4点终止PSG数据记录；对于计划接受下午手术的患者，术晨8点终止PSG数据记录。为了捕捉睡眠结构的瞬时演变，在PSG数据中实施了马尔可夫链建模。通过以下公式计算了马尔可夫链转移概率Pij，即系统在一步内从睡眠状态i转变到睡眠状态j的概率：Pij=Nij/Ti。其中，Nij是从睡眠状态i到睡眠状态j的转换次数，而Ti在睡眠状态i的持续时间，睡眠状态包括觉醒(Wake)，快速眼动睡眠(rapid eye movement, REM)，非快速眼动睡眠第一阶段(non-rapid eye movement stage 1, nREM1)，非快速眼动睡眠第二阶段(non-rapid eye movement stage 2, nREM2)和非快速眼动睡眠第三阶段(non-rapid eye movement stage 3, nREM3)。
此外，为了避免因为整晚记录造成的睡眠阶段转换概率偏倚，采用 30分钟间隔划分PSG数据，通过分析定义了一系列的马尔可夫链矩阵。将睡眠的时间演变分为三个睡眠阶段：睡眠早期(7：00-12：00 PM)、睡眠中期(0：00-4：00 AM)和睡眠晚期(4：00-8：00 AM)。在规定的睡眠阶段内，对30分钟间隔的睡眠状态转换概率进行了平均。同时对睡眠阶段内的各种睡眠状态概率也进行了计算。
在完成研究的患者中，谵妄的发生率为45.5%(10/22)，在PSG数据清晰的患者中，谵妄的发生率为50%(8/16)。这些患者在术前没有筛查出谵妄，两组患者的基线特征方面没有差异，包括认知状态（基于aMOCA评估）和抑郁（基于PHQ-9评估）。表1总结了这些数据结果。
所有患者的nREM2睡眠状态占用大部分总睡眠时间，两组中各只有一名患者出现了nREM3睡眠状态(约13分钟)。谵妄患者的总睡眠时间中位数为323.8分钟[Q1, Q3: 280.3, 382.1]，高于非谵妄患者的总睡眠时间中位数为254.3分钟[Q1, Q3: 210.9, 278.1] (P=0.046)。谵妄患者nREM2睡眠状态的中位数为282.3分钟[Q1, Q3: 229.8, 328.8]，明显高于非谵妄患者nREM2睡眠状态的中位数202.5分钟[Q1, Q3: 174.4, 208.9] (P=0.012)。与这些发现一致的是，谵妄患者睡眠效率为54.1% [Q1, Q3: 48.3%, 61.0%]，高于非谵妄患者的睡眠效率34.7%[Q1, Q3: 28.1%, 46.8%](P=0.016)。表2总结了这些数据结果。
在睡眠早期，谵妄组的觉醒-觉醒转换概率(PW-W =0.80)低于非谵妄组(PW-W=0.96)，很大程度上是因为谵妄组的觉醒-nREM2的睡眠状态转换概率(PW-nREM2 =0.16)高于非谵妄组(PW-nREM2=0.04)。
在睡眠中期，谵妄组的觉醒-觉醒转换概率(PW-W=0.64)低于非谵妄组(PW-W=0.73)，很大程度上是因为谵妄组的觉醒- nREM2睡眠状态转换概率(PW-nREM2=0.30)高于非谵妄组(PW-nREM2=0.20)。
在睡眠晚期，谵妄组nREM2- nREM2的转换概率(PnREM2-nREM2=0.82)低于非谵妄组(PnREM2-nREM2=0.93)，很大程度上是因为谵妄组的nREM2-觉醒的睡眠状态转换概率(PnREM2-W=0.13) 高于非谵妄组(PnREM2-W=0.06)。这些数据汇总在图3中。
在睡眠早期，谵妄组的觉醒状态概率(0.58[Q1,Q3:0.49, 0.71])显著低于非谵妄组(0.83[Q1,Q3: 0.79, 0.93])(p<0.01),谵妄组nREM2睡眠状态的概率(0.36[Q1,Q3: 0.22, 0.48])显著高于非谵妄组(0.15[Q1,Q3:0.01,0.17])(p=0.01)。睡眠中期和睡眠晚期的睡眠状态概率两组间没有统计学差异。这些数据详见表3。
在接受体外循环下心脏手术的老年患者住院期间采集和分析术前一晚睡眠的PSG数据后，有如下几个发现：首先，住院环境与睡眠效率低下有关；第二，谵妄组和非谵妄组的术前睡眠质量主观评价结果相似；第三，谵妄与较长的睡眠时间有关，主要是因为nREM2睡眠状态的时间较长，这一发现得到了马尔科夫链模型的证实。综上所述，在接受心脏外科手术前住院的睡眠环境下，以往报道的睡眠障碍和谵妄之间的联系可能不复存在。睡眠是一个动态的过程，因此未来开展睡眠特征的纵向研究(例如，从入院到手术)可能可以更深入地了解睡眠障碍和谵妄之间的联系。
将睡眠障碍和谵妄联系起来的一个生物学上可信的机制是炎症反应的激活。对人类睡眠的实验性操纵，包括整夜睡眠剥夺、慢性睡眠限制或部分夜间睡眠剥夺，都会诱导炎症标志物的激活。在一项研究睡眠障碍与炎症标志物之间关系的荟萃分析发现睡眠障碍和睡眠时间延长均与全身炎症反应增加有关。此外，在另一项荟萃分析中，自我报告的睡眠时间较短和较长都与认知功能障碍有关。然而，接受心脏手术患者住院期间的睡眠特征尚不清楚，这项研究中发现的术后谵妄患者睡眠时间较长可能是一种偏离住院患者正常睡眠的表现。
Roggenbach等人在接受择期心脏手术的患者中明确了术前睡眠呼吸障碍和术后谵妄之间的关联，其中氧化应激和再灌注损伤的生物标志物可能为研究住院患者发生术后谵妄的病理生理学机制提供重要的见解。睡眠微结构的动态变化也可能对术前睡眠特征和术后谵妄之间的关联提供更多的见解。例如，睡眠纺锤波是nREM2睡眠的一种神经生理学特征，被认为可以调节陈述性记忆和程序性记忆的夜间巩固。睡眠纺锤波与学习潜力和智力有关，在几种影响认知的神经疾病中发现了睡眠纺锤波的异常。然而，睡眠主轴动力学变化和术后谵妄之间的关联目前尚不清楚。
以前的研究明确了非住院患者术后谵妄的病因亚型可能与睡眠时间缩短有关，为了探索住院患者发生谵妄的病因亚型是否与非住院患者不同，这项研究发现住院患者发生谵妄可能与较长的睡眠时间有关。这项研究的局限性包括：样本量小；研究人群比较单一；药物或酒精滥用史没有统计；决定睡眠的环境因素没有控制，如噪音或光线；没有进行PSG夜间适应，以使患者适应监测设备；没有排除先前存在的睡眠障碍，如阻塞性睡眠呼吸暂停、不宁腿综合征或周期性肢体运动；便携式多导睡眠仪的使用受到硬件的限制，无法研究睡眠微结构的动力学。因此结合高密度脑电记录和睡眠障碍呼吸测量的多导睡眠图研究，将生物标记物与这些研究相结合，可以在未来更好地研究住院患者的术后谵妄的病因。
在接受体外循环下心脏手术的老年患者住院期间采集和分析术前一晚的PSG睡眠数据表明，较长的睡眠时间与术后谵妄之间存在关联。研究不同人群的睡眠特征以及促进睡眠的药物或策略(例如，减少噪音和光线)的效果可能推动住院患者的睡眠正常化，预防和治疗术后谵妄。
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