IVIG联合抗病毒药物有助于提升COVID-19病程疗效

A Phase II Safety and Efficacy Study on Prognosis of Moderate Pneumonia in Coronavirus Disease 2019 Patients With Regular Intravenous Immunoglobulin Therapy

原作者：R. S. Raman,Vijaykumar Bhagwan Barge,Darivenula Anil Kumar,Himanshu Dandu,R. Rakesh Kartha,Varun Bafna,Vishaly T. Aravinda,and  Thummala C. Raghuram   翻译：Kaizo

背景：目前，尚无治疗COVID-19的特效药，而静注人免疫球蛋白 (IVIG) 的治疗益处已在多种疾病中得到证实。本研究旨在评估 IVIG 治疗 COVID-19 中度肺炎患者的安全性和有效性。

方法：对患有中度肺炎的 COVID-19 患者进行了一项开放标签、多中心、比较、随机研究。 一百名符合条件的患者以 1:1 的比例随机分配接受 IVIG + 护理标准 (SOC) 或 SOC。

结果：与单独使用 SOC 相比，IVIG 组的住院时间明显更短（7.7 天对 17.5 天）。 与 SOC 相比，IVIG 的体温、氧饱和度和机械通气正常化的恢复时间明显更短。 两组接受机械通气的患者百分比为24%/38%。 IVIG 的逆转录聚合酶链反应阴性的中位时间明显短于 SOC（7 天对 18 天）。 除 1 名患者 (2%) 死于 SOC 外，两组均仅发生轻度至中度不良事件。 

结论：IVIG作为辅助其他抗病毒药物治疗 COVID-19 是安全有效的。

提要：严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 疫情已在全球迅速蔓延，世界卫生组织 (WHO) 宣布 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 爆发为大流行病。 迄今为止，尚无针对 COVID-19 患者的特效药。 对 30 个国家 405 家医院的 11330 名成年人进行的世卫组织团结治疗试验的中期结果表明，4 种药物（瑞德西韦、羟氯喹、洛匹那韦-利托那韦和干扰素）对总体死亡率、通气启动和持续时间几乎没有影响。 在随后对 237 名重症 COVID-19 患者进行的安慰剂对照研究中，观察到另一种抗病毒药物瑞德西韦也与统计学上显着的临床益处无关。 由于缺乏有效的抗病毒药物，研究人员建议探索具有可接受安全性的现有治疗产品的疗效。 

据报道， IVIG是一种血液制品，在治疗各种炎症、感染、自身免疫和病毒性疾病方面具有广泛的治疗益处。 IVIG已被证明对治疗病毒性疾病特别有益，例如 SARS、中东呼吸综合征和流感。 鉴于这些抗病毒作用，近年来，多项研究评估了 IVIG 在治疗 COVID-19 患者中的疗效。 在一项在 8 个中心对 325 名成人重症患者进行的多中心队列研究中，表明早期（≤7 天）给予高剂量（>15 克/天）IVIG 可改善重症 COVID-19 患者的预后。 此外，一项针对 59 名对初始治疗无反应的严重 COVID-19 感染患者进行的随机双盲研究表明，与安慰剂相比，使用 IVIG 可以改善临床结果并降低死亡率。

在对 33 名 COVID-19 患者进行的另一项随机对照研究中，IVIG 显着改善了缺氧情况，缩短了住院时间并缩短了机械通气的进展。 在对 12 名重症 COVID-19 患者进行的回顾性研究中，包括 IVIG 病毒清除在内的临床益处已得到证实。 免疫球蛋白通过增加某些细胞因子的分泌显示出抗病毒和抗炎作用，因此免疫球蛋白被认为有利于 COVID-19 的治疗。 在 COVID-19 患者中使用 IVIG 进行本研究的基本原理是 IVIG 可能在过度炎症状态下提供免疫调节作用，从而提供治疗益处。 据中国报道，超过 80% 的 COVID-19 患者患有轻度至中度疾病。 因此，本研究的主要目的是找出 IVIG 在治疗 COVID-19 中度肺炎患者中的安全性和有效性。

方法：2020 年 7 月至 2020 年 9 月，根据 1964 年赫尔辛基宣言及其后修订版的原则，在印度 4 个城市的 4 个中心开展了这项开放标签、多中心、平行组、随机、安全性和有效性的 II 期研究。 该研究是在获得印度监管机构——印度药品总局 (DCGI) 和各中心机构伦理委员会的批准后启动的。该试验已在印度临床试验登记处注册 (CTRI/2020/06/026222) 符合条件且同意的患者按 1:1 的比例按块随机化随机接受 IVIG 治疗 + 护理标准（测试组）或标准护理（对照组）。 入院后，患者每天接受免疫球蛋白 0.4 g/kg 体重，持续 5 天。标准治疗包括阿奇霉素、洛匹那韦/利托那韦、哌拉西林 + 他唑巴坦、对乙酰氨基酚和Pantocid。 患有糖尿病和/或高血压等合并症的患者得到了适当的治疗。 符合以下纳入标准的参与者在获得知情同意后被纳入：年龄≥18 岁且患有逆转录聚合酶链反应 (RT-PCR) 确诊的 COVID-19 疾病的男性或女性。

中度肺炎患者的定义如下：体温≥38.0°C 或 PaO2/FiO2 100–300 mmHg 或呼吸频率 >24 次/分钟，室内空气氧饱和度 90%–93% 或胸部 X 线证实肺部受累。符合以下标准的患者被排除在外：病毒性肺炎伴有除 COVID-19 以外的其他病毒；免疫球蛋白缺乏症或有免疫球蛋白治疗过敏史的患者。 

重症肺炎患者定义如下：静息状态下呼吸频率≥30次/分钟或氧饱和度≤90%或PaO2/FiO2≤100mmHg或呼吸衰竭需要机械通气或重症监护病房（ICU）监测伴有其他症状 器官衰竭; 接受免疫球蛋白或羟氯喹治疗的患者；以及怀孕或哺乳期的女性患者。 基于real-time PCR技术的逆转录聚合酶链反应定性检测COVID-19病毒核糖核酸。 使用标准方法测量凝血酶原时间、乳酸脱氢酶、C 反应蛋白 (CRP) 和降钙素原，它们是 COVID-19 的生物标志物。

结果测量：主要终点是从开始治疗到出院的天数。 次要终点如下：改善临床参数所需的时间，包括体温正常化的天数（<37°C）、氧饱和度（在室内空气中>94%）和咳嗽持续时间、 从第 0 天到第 28 天的机械通气持续时间、 28 天随访期间的死亡人数、在研究期间第 14 天和第 28 天或研究期结束时 RT-PCR 阴性的患者比例。

统计方法：生物统计学家使用 SAS 程序生成随机数，并将符合条件的患者分配到测试组或对照组。计算定量变量的平均值和标准差值，定性变量的比例。 通过“t”检验和违反方差同质性或变量正态性的假设来比较各组的平均值，Mann-Whitney“U”检验的非参数检验用于人口统计、生命、实验室参数、RT 天数 -PCR 阴性，体温、呼吸频率、咳嗽和氧饱和度等临床参数正常化，以及机械通气持续时间。 配对 t 检验用于对给定组的实验室参数和生命体征随时间的平均比较。 进行 χ 方检验以研究组与达到 RT-PCR 阴性的持续时间之间的关联。 Kaplan-Meier估计用于衡量治疗后一定时间内RT-PCR阳性患者的比例。 显着性水平被认为是 0.05。 SPSS windows 版本 24.0 用于所有统计分析。 

结果：符合资格标准的 103 名患者被选中。 然而，有 3 名患者在入组后撤回了同意。 其余 100 名符合条件的患者被随机分为 2 个治疗组：测试组 (n = 50) 和对照组 (n = 50)。 因此，意向治疗人群包括 100 名患者，他们接受了方案中规定的IVIG或 SOC。 这些患者中有 33% 是女性，67% 是男性。 参与患者的年龄范围为 18 至 80 岁，平均年龄为 48.7 ± 12.5 岁。 2 个治疗组的患者在年龄、性别、体重指数和合并症（如糖尿病、高血压和肥胖）方面无统计学差异。 此外，在基线时，两个治疗组之间的血液学和生化参数没有显着差异（表 1）。 虽然96%的患者按照规定的方案完成了研究，但仍有4例患者退出研究：1例患者失访，3例患者因不良事件中断治疗并退出研究。 患者的处置如图 1 所示。 疗效 主要疗效结果是住院天数（从治疗开始日到出院日）。 与对照组相比，测试组显着 (P = .0001) 较低。 反映临床参数改善的次要疗效结果包括： 将体温降至 <37°C 所需的平均持续时间； 氧气正常化; 呼吸频率正常化； 咳嗽停止的平均持续时间； 机械通气的平均持续时间； 以及在 ICU 的停留时间。 与单独使用 SOC 治疗的对照组相比，所有这些次要疗效变量（呼吸频率和 ICU 停留天数除外）在接受 IVIG 治疗的测试组中均显示出显着的临床改善（P = .005）（表 2） 。

       测试组中有 46 名 (92%) 患者和对照组中有 12 名 (24%) 患者在第 14 天时 RT-PCR 呈阴性。6% 的患者在第 14 天时仅通过 SOC 没有转为 RT-PCR 阴性。 因此，这些被认为是治疗失败。 另一方面，IVIG 组中没有患者出现治疗失败。 通过 Kaplan-Meier 曲线分析的 COVID-19 逆转录聚合酶链反应数据表明，与对照组相比，测试组患者实现了早期康复（图 2）。

安全性：在整个研究过程中，共有 27 名患者报告了 37 起不良事件。 在两个治疗组中，最大数量的患者出现轻度至中度不良事件，例如呼吸困难、输液部位肿胀、头痛和腹泻。 在单独使用 SOC 的组中，只有 1 名患者发生了严重的不良事件（死亡）。 尽管试验组中有 15 名患者报告了 17 起不良事件，但对照组中有 12 名患者报告了 20 起不良事件。 此外，试验组有2例患者（1例因心动过速，1例因皮疹）因不良事件停药。 在基线和终止时，各组之间的血液学和生化参数没有显着差异。 然而，凝血酶原时间和生化参数如乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶和 CRP 在两个治疗组中从基线到终止显着降低。 

讨论：在目前的开放标签、随机、对照研究中，评估了 IVIG 在 COVID-19 中度肺炎患者中的安全性和有效性。 共有 100 名 RT-PCR 确诊的 COVID-19 患者以 1:1 的比例随机分配：50 名患者被分配到 IVIG + SOC 治疗（试验组），50 名患者被分配到单独的 SOC 治疗（对照组）。基线时患者的特征在 2 组之间总体平衡（表 1），从而表明有效的随机化。 根据早期治疗埃博拉和SARS的药物使用经验，选取本研究药物的SOC。 这包括退热药（对乙酰氨基酚）、抗生素（阿奇霉素、哌拉西林 + 他唑巴坦）、抗病毒药（洛匹那韦/利托那韦）和Pantocid。 据报道，患有糖尿病和高血压等基础疾病的临床结果较差。 因此，这些疾病在测试组和对照组中都通过适当的治疗得到了控制。

近年来，多项研究评估了 IVIG 在治疗 COVID-19 患者中的疗效。 在入院后 48 小时内使用 IVIG 进行治疗不仅减少了呼吸机的使用，而且还缩短了在重症监护病房的住院时间，最终降低了 28 天死亡率。 研究表明，IVIG 治疗 COVID-19 重症肺炎患者可以在短时间内改善患者的临床指标，提高患者的治疗效率。

因此，本研究旨在评估 IVIG 在 COVID-19 中度肺炎患者中的安全性和有效性，这可能在过度炎症状态下提供免疫调节有益作用。 这项研究的结果表明，开始 IVIG 作为 COVID-19 中度肺炎患者的辅助治疗可以减少临床改善的天数，这是主要终点。 此外，对 COVID-19 中度肺炎患者使用 IVIG 可显着降低以下次要终点：机械通气的使用时间； 从第 0 天到第 28 天的住院时间和重症监护病房的住院时间。

此外，IVIG 给药也显着增加了第 14 天 RT-PCR 阴性患者的比例。Kaplan-Meier 曲线分析表明，与对照组相比，试验组 IVIG 治疗的 RT-PCR 阴性恢复较早，显着缩短了患者的住院时间。 已发表的研究结果和本研究表明，IVIG 免疫疗法联合抗病毒药物可以提供一种有效的 COVID-19 替代疗法。这些结果表明，IVIG 在治疗 COVID-19 中度肺炎患者时具有良好的耐受性和安全性。 据说 IVIG 倾向于形成聚集体，据信这是造成大多数不良反应的原因。 输注后30分钟内出现IVIG轻度反应，降低输注速度或暂时停止输注可缓解。 

结论

综上所述，开始IVIG作为COVID-19中度肺炎患者的辅助治疗，结合规范护理治疗，可减少机械通气的使用，缩短住院时间，促进患者早日康复，提高疗效。本研究的局限性包括开放标签设计和样本量小。 此外，患者出院后未进行随访。

【参考文献】

Raman RS, Bhagwan Barge V, Anil Kumar D,et al. A Phase II Safety and Efficacy Study on Prognosis of Moderate Pneumonia in Coronavirus Disease 2019 Patients With Regular Intravenous Immunoglobulin Therapy. J Infect Dis. 2021 May 20;223(9):1538-1543.

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