cell:揭示心肌梗死铁死亡调控新机制

缺血性心脏病是全球首要死亡原因，其中心肌梗死死亡人数又占首位。心肌细胞死亡是导致心脏功能障碍的首要原因，因此减少心肌梗死时心肌细胞的死亡对于心梗治疗及预后至关重要。

铁死亡作为近年来被发现的新型细胞死亡方式，已被证明在众多疾病中发挥重要作用。然而，关于铁死亡的调控机制目前仍处于探索阶段，特别是铁死亡与已知的经典细胞存活/死亡通路如何对话仍不清楚。

2023年1月13日，北京大学第三医院李子健课题组在Nature Press（自然出版集团）旗下细胞死亡领域权威期刊Cell Death & Differentiation在线发表题为“Adaptor protein HIP-55-mediated signalosome protects against ferroptosis in myocardial infarction”的研究论文。本研究揭示了心肌梗死铁死亡调控新机制，阐明了信号接头蛋白HIP-55作为分子开关调控铁死亡这一新型死亡方式与已知经典的细胞存活/死亡通路的对话，为心肌梗死保护提供了新理论和新靶点。

众所周知，AKT通路是机体最重要的经典细胞生存通路， MAPK/JNK通路是经典的细胞死亡通路。然而经典AKT细胞存活/MAPK死亡通路与新的死亡方式铁死亡如何对话仍不清楚。

本研究通过系列体内体外研究发现了AKT激酶新的底物HIP-55蛋白，这也同时揭示了AKT激酶底物新类型——接头蛋白底物。进一步鉴定出AKT磷酸化HIP-55的位点为Ser269及Thr291位点（图1）。研究发现HIP-55可以作为分子开关，响应AKT激活，形成AKT/HIP-55/14-3-3τ/MAP4K1信号复合体，抑制MAPK/JNK死亡通路的激活，抑制GPX4依赖的铁死亡，进而发挥心梗保护作用（图2）。

Cell Death & Differentiation图1：HIP-55是AKT激酶新底物

图2：模式图-HIP-55信号复合体在心肌梗死铁死亡中的作用

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