快报 | 浙江省结核病耐药模式：五次定期纵向调查结果

作者：周琳，吴蓓蓓，黄飞，柳正卫，王飞，张明五，陈彬，陈松华，王晓萌，赵雁林

第一作者及单位：周琳  吴蓓蓓，浙江省疾病预防控制中心结核病预防控制所；黄飞，中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心

通信作者及单位：陈松华 王晓萌，浙江省疾病预防控制中心结核病预防控制所；赵雁林，中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心

Drug resistance patterns and dynamics of tuberculosis in Zhejiang province，China: results from five periodic longitudinal surveys

Lin Zhou，Beibei Wu，Fei Huang，Zhengwei Liu，Fei Wang，Mingwu Zhang，Bin Chen，Songhua Chen，Xiaomeng Wang， Yanlin Zhao

Frontiers in Public Health，29 November 2022

https://doi.org/10.3389/fpubh.2022.1047659

研究背景

在过去二十年中，抗菌药物耐药性已成为全球公共卫生系统面临的最大健康风险。对所有结核病患者进行常规检测被广泛认为是监测耐药趋势、检测突破点和热点地区最合适的监测方法。近年来结核病的治疗形势发生了巨大变化，特别是中国政府在过去五年中加强并扩大了用于DR-TB诊断的快速分子技术的实施。这一改进再加上新的抗结核药物的引入，为了解中国的耐药性和更好地制定有效的治疗方案提供了一个关键机会。为了解决上述问题，我们的研究分析了浙江省结核病疫情的耐药模式，作为耐药率高的结核病国家之一，了解耐药模式对更好地制定有效的治疗方案至关重要。

研究方法

对1999年、2004年、2008年、2013年和2018年浙江省抗结核药物耐药性调查的数据进行了纵向分析。这五次调查均是在浙江省90个县随机抽取的相同30个县采用相同方法进行的横断面调查。在2018年最近的这次调查中，纳入2018年1月1日起新诊断为痰涂片阳性的患者，直到每个站点有30名新患者入组。每个纳入的结核病病例都收集三份痰涂片镜检样本，由省级TB参比实验室使用比例法进行药物敏感性测试。

研究结果

一、纳入患者情况

2018年共有996例患者参加了调查，其中78个培养物（7.8%）未能成功回收。在918例分枝杆菌培养阳性的病例中，81例（8.8%）为非结核分枝杆菌（NTM），其余837例（91.2%）获得药物敏感性试验（DST）结果。在DST患者中，768例为初治病例，69例为复治病例（表1）。初治病例的百分比显著增加，从1999年的84.6%增加到2018年的91.8%（P＜0.0001），NTM的百分比也显著增加，由1999年的2.6%增加到2018的8.8%（P＜0.001）（表1）。

表1 1999-2018年浙江省五次调查的结核病病例分布

注 NTM：非结核分枝杆菌；其他：标本未能成功回收

二、2018年耐药结核病

在最新的调查中，分别有74.0%、80.9%和97.5%的初治结核病例对所有9种抗结核药物、所有4种一线药物和利福平敏感，而分别有66.7%、75.4%和95.7%的复治结核病例对全部9种抗结核病药物、所有4种一线药物以及利福平敏感。总体而言，2.5%的初治病例和4.3%的复治病例为耐利福平结核病（RR-TB），其中81.8%为耐多药结核病（MDR-TB，对利福平和异烟肼均耐药）（表2）。

 在对利福平敏感的初治病例中，3.8%对氟喹诺酮类药物耐药，高于对利福平耐药的初治病例的2.5%（P＜0.0001）。在耐多药结核病患者中，18.8%（3/16）的初治病例和50.0%（1/2）的复治病例对所有其他五种抗结核药物敏感，37.5%（6/16）的新增病例对氟喹诺酮类药物（所谓的前XDR）有额外的耐药性，81.3%（13/16）的新增患者对乙胺丁醇有耐药性。

表2  2018年浙江省8种抗结核药物的耐药性模式

三、与耐药结核病相关的因素

多变量分析表明，除家庭中有结核病患者外，所有因素均与RR-TB无关。与家庭中没有结核病病例的患者相比，家庭中有任何结核病病例的结核病患者获得RR-TB的几率约高4倍（表3）。

表3 2018年浙江省耐利福平结核病的多变量分析特征

四、耐药结核病流行趋势

在前四次耐药调查中，初治结核病患者对所有四种一线抗结核药物的敏感性比复治患者高得多（P＜0.0001），而在2018年的最新调查中，两组之间没有显著差异（P＝0.2705）。自2008年第三次调查以来，初治和复治病例对所有四种一线抗结核药物敏感的流行率稳步上升（图1）。

图1  对所有四种一线抗结核药物敏感的结核病病例的患病率：五次定期调查中按治疗史分类

在1999年的第一次调查中，初治结核病耐异烟肼结核病（Hr-TB）的耐药率低于复治病例（P＝0.0404），但在最近的四次调查中没有显著差异（P＞0.05）。五次调查中，初治结核病例的Hr-TB患病率没有显著差异（P=0.1140），复治病例的Hr-TB患病率也没有显著差异（P=0.9762）（图2）。

图2  耐异烟肼结核病的患病率：五次定期调查中按治疗史分类

在前四次调查中，复治病例的RR-TB患病率远高于初治病例（P＜0.0001），而在2018年的最新调查中，这些组之间没有显著差异（P=0.2705）。总的来说，RR-TB在初治病例和复治病例中的患病率均呈下降趋势（图3）。

图3  耐利福平结核病的患病率：五次定期调查中按治疗史分类

在前三次调查中，没有对氟喹诺酮类药物进行药物敏感性测试，因此这些年没有关于氟喹诺酮耐药结核病流行率的数据。根据最新的两项调查，初治病例中Pre-XDR-TB的患病率没有显著差异，但复治病例中Pre-XDR-TB患病率大幅下降（图4）。

图4  广泛耐药前结核病的患病率：五次定期调查中按治疗史分类

 五、与常规监测数据的比较

2013年和2018年，来自常规监测系统的初治病例中利福平耐药性的患病率分别为3.7%（95%CI，3.1～4.4）和2.6%（95%CI，2.4～2.9），与当年进行的调查相比无显著差异（分别为P=0.3786和P=0.7992）。根据常规监测数据，在2012年下降后，RR-TB的患病率在2013年略有上升，2015年达到峰值，2018年下降，2019年达到最低点（图5）。

图5 定期调查和常规监测中初治病例耐利福平结核病流行率的比较

根据常规监测系统，2013年和2018年复治病例中利福平耐药性的患病率分别为31.1%（95%CI，27.2～35.1）和9.2%（95%CI，8.0～10.5），两者之间存在显著差异（P=0.0005）。2013年和2018年的调查中，复治病例中利福平耐药性的患病率分别为24.5%（95%CI，15.8～33.2）和4.3%（95%CI，0.0～9.2），与当年的常规监测系统相比无显著差异（分别为P=0.1944和P=0.1646）。总体而言，自2011年以来，RR-TB的患病率有所下降（图6）。

图6  定期调查和常规监测中复治病例中耐利福平结核流行率的比较

研究结论

结核病病例的常规监测和定期调查之间的一致性意味着，随着浙江省的普遍检测，可以使用常规监测的数据而不是定期调查以改善对DR-TB的及时和适当治疗。浙江省的耐药水平低于全国和全球估计，进一步表明了普遍药物敏感性监测的价值。

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供稿：周琳

编辑：于菲

审校：范永德

发布日期：2023-01-16

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