肝研速览第二十六期丨 三大期刊六篇研究报告奉上

引言

为帮助临床医生快速了解肝病学领域国内外研究进展，肝胆相照平台与吉林大学第一医院感染病中心/肝病科联合推出精品栏目--“肝研速览”。

“肝研速览”第二十六期，我们对发表于Journal of Hepatology、Gastroenterology、Hepatology International的六篇研究报告进行分享，以启迪临床。

Journal of Hepatology

LGP2变体对MDA5介导的干扰素应答激活和丁型肝炎病毒复制抑制的影响

视黄酸诱导基因I（RIG-I）样受体（RLR），包括 RIG-I、黑色素瘤分化相关蛋白 5（MDA5）和LGP2，可识别病毒RNA以诱导抗病毒干扰素（IFN）应答过程。LGP2无法激活IFN应答本身，但可调节RIG-I和MDA5信号。丁型肝炎病毒是一种引起严重病毒性肝炎的小RNA病毒，可由MDA5识别。诱导干扰素（IFN）应答的机制及其对HDV复制的影响尚不清楚。在本实验中，我们旨在揭示LGP2及其临床相关变体在这些过程中的作用。RLR在丁型肝炎病毒敏感的人肝癌细胞和人原代肝细胞中耗尽。细胞被重组以表达不同的LGP2受体。丁型肝炎病毒和干扰素标志物以时间分辨的方式进行量化。LGP2、MDA5和RNA之间的相互作用的研究通过蛋白质体外结合试验进行。

LGP2对于HDV感染时诱导的由MDA5介导的干扰素应答至关重要。这种诱导需要LGP2的RNA结合能力及其ATP酶活性。干扰素应答仅适度减少静息细胞中的丁型肝炎病毒复制，但严重抑制了细胞分裂导致的丁型肝炎病毒扩散。LGP2变体（Q425R）主要见于病情较轻的患慢性丁型肝炎的非洲人，介导可检测到的更高基础和更快的丁型肝炎病毒诱导的干扰素应答以及更强的丁型肝炎病毒抑制过程。从机制上讲，LGP2 RNA结合是形成稳定的MDA5-RNA复合物的先决条件。且MDA5与RNA的结合通过Q425R LGP2变体而增强。

结论：LGP2对于启动由丁型肝炎病毒诱导的抗病毒干扰素应答至关重要，并稳定下游信号传导所需的MDA5-RNA相互作用。天然Q425R LGP2是一种功能获得性变体，可能有助于丁型肝炎的减毒过程。

摘译自：Gillich N, Zhang Z, Binder M, et al. Effect of variants in LGP2 on MDA5-mediated activation of interferon response and suppression of hepatitis D virus replication[J]. Journal of Hepatology, 2023, 78(1): 78-89.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 李航 高普均 报道）

Journal of Hepatology

非肝硬化的门静脉血栓形成患者血栓复发的发生率和预测因素

临床指南不建议对没有潜在血栓倾向的非肝硬化内脏静脉血栓（NC-SVT）进行长期抗凝治疗，因为人们认为复发血栓（RT）的风险非常低。我们的第一个目的是描述没有长期抗凝指征的非肝硬化内脏静脉血栓患者(NC-SVT)中血栓复发（RT）的发生率。第二个目的是确定血栓复发（RT）的危险因素，然后在验证队列中验证它们。

这是一项多中心、回顾性观察性研究，评估了64例特发性/局部病因的NC-SVT患者的RT风险因素。在48名患者的亚组中，分析了其他血栓性参数对预测RT的潜在价值。研究结果在70名独立的特发性/局部NC-SVT患者中得到验证。 

在64名训练队列参与者中，17名（26%）在随访期间出现内脏和/或内脏外RT（整体RT）累积发病率：在1、2、5和10年分别为2%、10%、19%和34%。53%的内脏RT是无症状的。没有临床或生化参数可以预测整体RT。然而，在48名有额外综合血栓研究的患者中，因子VIII≥150%是预测总体RT的唯一独立因素[HR 7.10（95%CI  2.17-23.17），P＜0.01]。在验证队列中，19名患者（27%）出现了总RT，它也是由因子VIII＞150%独立预测的（HR 3.71（95%Cl  1.31-10.5），P＜0.01）。因子VIII的预测价值在特发性和局部病因的患者中都得到证实。

结论：特发性/局部NC-SVT患者有整体RT的风险。内脏RT可以是无症状的，需要筛查以发现。因子VIII值≥150%可能有助于识别有整体性RT高风险的患者，他们可以从长期抗凝中获益。

摘译自：Baiges A, Procopet B, Silva-Junior G, et al. Incidence and factors predictive of recurrent thrombosis in people with non-cirrhotic portal vein thrombosis[J]. Journal of Hepatology, 2023, 78(1): 114-122.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 李嘉杰 季慧范 报道）

Journal of Hepatology

在非酒精性脂肪性肝病中，纤维化标志物的纵向变化与肝硬化和肝细胞癌的风险相关     

这项研究旨在评估非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者中，随着时间的推移，FIB-4等肝纤维化无创检测的纵向变化与随后的肝细胞癌（HCC）风险以及肝硬化和HCC综合终点之间的相关性。

作者对2004年至2008年期间在130家退伍军人管理局医院就诊的NAFLD患者进行了回顾性队列研究，随访至2018年12月31日，并对FIB-4进行了纵向计算，并根据晚期纤维化的风险对患者进行了分类。作者使用了landmark Fine-Gray竞争风险模型，以确定NAFLD诊断日期和3年这个landmark时间点之间FIB-4的变化对HCC和复合终点的后续风险的影响。

在3年landmark分析的202，319名NAFLD患者中，有473名进展至HCC，发生率为0.28/1000人年(PY) (95% CI，0.26，0.31)。复合终点的发生率为1.31/1000 人年(95% CI，1.25，1.37)。基线时，74.7 %、21.4%和3.8%的患者FIB-4水平分别为低、不确定和高。与在两个时间点都处于稳定的低FIB-4水平的患者相比，在持续高FIB-4水平的患者中，所有其他具有最高风险的亚组发生HCC风险和复合终点风险更高。

结论：非侵入性肝纤维化检测（如FIB-4）的纵向变化与进展为肝硬化和HCC有很大关系。

摘译自Cholankeril G, Kramer J R, Chu J, et al. Longitudinal changes in fibrosis markers are associated with risk of cirrhosis and hepatocellular carcinoma in non-alcoholic fatty liver disease[J]. Journal of hepatology, 2022.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 时佳鹤 辛桂杰 报道）

Journal of Hepatology

接受替诺福韦与恩替卡韦治疗的慢性乙型肝炎患者的HCC风险对比：单病例meta分析

背景和目的：接受富马酸替诺福韦酯（TDF）与恩替卡韦（ETV）治疗的慢性乙型肝炎患者发生肝癌的风险比较仍存在争议。这项单病例meta分析旨在比较应用两种药物之间的肝癌发生风险，并确定治疗获益更多的患者亚组。

方法：检索已发表的meta分析、电子数据库和关键会议记录，以识别截至2021年1月的合格研究。我们使用接受TDF或ETV≥1年的初治慢性乙型肝炎患者的匿名单个病例数据多变量Cox比例风险模型比较了两种药物之间的发生HCC的风险。在倾向评分匹配、倾向评分加权和年龄、性别、乙肝病毒e抗原阳性、肝硬化和糖尿病状态亚组分析中探索治疗效果一致性。

结果：我们纳入了来自韩国、中国台湾和中国香港的11项研究，涉及42,939例接受TDF（n=6,979）或ETV（n=35,960）单药治疗的患者。接受TDF治疗的患者肝癌风险显著降低：校正后风险比率为0.77（95%可信区间为0.61-0.98; P=0.03）。在倾向评分匹配（HR 0.73，95%CI 0.59–0.88; P<0.01）和倾向评分加权（HR 0.83，95%CI 0.67–1.03;P=0.10）和所有亚组中一致观察到TDF的肝癌风险较低。在≥50岁（HR 0.76，95% CI 0.58–1.00; P<0.05）、男性（HR 0.74，95% CI 0.58–0.96;P=0.02）、HBeAg 阳性（HR 0.69，95%CI 0.49–0.97;P=0.03）和非糖尿病（HR 0.79，95%CI 0.63–1.00;P<0.05）亚组中具有统计学意义。

结论：在慢性乙型肝炎患者中，替诺福韦的肝癌风险显著低于恩替卡韦，尤其是HBeAg阳性患者。但可能需要更长的随访时间，以更好地确定不同亚组治疗之间的发生率差异。

摘译自：Choi W M, Yip T C F, Wong G L H, et al. Hepatocellular carcinoma risk in patients with chronic hepatitis B receiving tenofovir-vs. entecavir-based regimens: individual patient data meta-analysis[J]. Journal of Hepatology, 2022.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 萨如拉 李旭报道）

Gastroenterology

与真实世界外部对照相比，在临床试验中接受奥贝胆酸治疗原发性胆汁性胆管炎的患者的无移植生存期更长

原发性胆汁性胆管炎（PBC）奥贝胆酸（OCA）国际疗效研究（POISE）是随机、双盲、安慰剂对照试验，试验表明奥贝胆酸降低了PBC患者与不良临床结局（即碱性磷酸酶、胆红素、天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶）相关的生物标志物。本研究的目的是评估POISE试验和开放性扩展试验中应用OCA的患者首次发生肝移植或死亡的时间，并与可比的外部对照组中非OCA治疗的患者的时间比较。

使用一个满足POISE资格标准的日期范围内（含最后一天）随机选择的索引日期，为满足POISE标准的来自于两项注册研究（Global PBC 和 UK-PBC）的外部对照患者生成倾向性评分。Cox比例风险模型按治疗的逆概率加权，评估死亡或肝移植时间。其他分析（仅限Global PBC）将肝失代偿添加到复合终点，并评估了对有或没有肝硬化患者的疗效。

在6年的随访中，POISE队列209名受试者中有5例死亡或肝移植（2.4%），Global PBC对照组1381名患者中有135例死亡或肝移植（10.0%），UK-PBC对照组2135名患者中有281例死亡或肝移植（13.2%）。POISE与Global PBC组的主要结局风险比（HRs）为0.29（95%CI，0.10-0.83），POISE与UK-PBC的风险比为0.30（95%CI，0.12-0.75）。在Global PBC研究中，肝硬化亚组患者主要结局的风险比为0.20（95%CI，0.03-1.22），非肝硬化亚组患者的主要结局风险比为0.31（95%CI，0.09-1.04）;包括肝功能失代偿的风险比为0.42（95%CI，0.21-0.85）。

结论：在试验中接受OCA治疗的患者，无移植生存期明显高于可比的外部对照患者。

摘译自：Perez C F M, Fisher H, Hiu S, et al. Greater transplant-free survival in patients receiving obeticholic acid for primary biliary cholangitis in a clinical trial setting compared to real-world external controls[J]. Gastroenterology, 2022, 163(6): 1630-1642. e3.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 吕彦青 季慧范 报道）

Hepatology International

在降低门静脉压力和控制急性静脉曲张破裂出血方面，低剂量连续输注特利加压素较静脉推注有效且安全

在1型肝肾综合征中，持续输注特利加压素的耐受性更好，并且在较低剂量下与静脉推注同样有效。通过比较持续给药和推注给药特利加压素的疗效和不良事件，对肝硬化急性食管静脉曲张破裂出血患者进行了研究。

110例肝硬化急性食管静脉曲张出血（AEVB）患者随机分为特利加压素推注组（BOL，n=55），每4小时2 mg和持续输注组（CONI，n=55），每24小时4mg ，连续5天。分别在基线、12小时和24小时测量肝静脉压力梯度（HVPG），并将对特利加压素的应答定义为较基线下降>10%。

两组间的基线人口统计学、终末期肝病模型（MELD）和肝静脉压力梯度（HVPG）具有可比性。与推注组（2mg/4h）相比，持续输注组（4mg/24h）在24小时内达到 HVPG应答目标的患者明显更多，47/55（85.4%）vs 32/55（58.2%），P=0.002。持续输注组早期（12h）HVPG应答率也较高（71.5 vs 49.1%，P<0.01）。与推注组相比，持续输注组特利加压素的中位剂量显著降低（4.25±1.26mg vs 7.42±1.42mg/24h，P<0.001），并且不良事件较少[20/55（36.3%）vs 31/55（56.4%），P=0.03]。推注组极早期再出血的发生率明显较高[8/55（14.5%）vs 1/55（1.8%），P=0.03]。基线肝静脉压力梯度（OR 1.90，95% CI=1.25–2.89，P=0.002)和MELD （OR 1.18，95% CI=0.99–1.41，P=0.05)是再出血的预测因素。

结论：在肝硬化患者中，以较低剂量连续输注特利加压素降低肝静脉压力梯度比推注给药更有效，且不良事件更少。

摘译自：Arora V, Choudhary S P, Maiwall R, et al. Low-dose continuous terlipressin infusion is effective and safer than intravenous bolus injections in reducing portal pressure and control of acute variceal bleeding[J]. Hepatology International, 2022: 1-8.  

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 韩雨金 金清龙 报道）

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