学术前沿｜J Hepatol: 吉林大学第一医院吕国悦教授团队揭示遗传因素在肝细胞肝癌预测模型中的作用

近期，吉林大学第一医院吕国悦教授团队在欧洲肝病学会官方期刊Journal of Hepatology (IF = 30.083)以“Genetic factors in the clinical predictive model for hepatocellular carcinoma: Evidence from genetic association analyses”为题发表肝细胞癌研究成果，为构建更准确的临床预测模型提供新思路。

前期发表在Journal of Hepatology上的一篇研究指出：如果在预测肝硬化进展为肝细胞癌的传统临床模型中添加7个单核苷酸多态性（SNP）的数据，可以使该模型的准确率从0.76提高到0.78。但我们需要注意，结合了遗传数据的模型准确率仍然低于0.8，说明该模型仍有很大的提升空间。另外，该模型针对的人群主要是欧洲人，其是否适用于东亚人群仍然未知。在此基础上，吕国悦团队思考如何更好地利用遗传数据来提高该模型的准确率及外部有效性。

首先，针对该模型使用的4个SNP，研究分别比较它们在欧洲人和东亚人中与肝癌的关系（欧洲人：775 例患者，1332例健康对照；亚洲人：1866例肝细胞癌患者，195 745例健康对照）（图1A）。

研究发现这4个SNP在欧洲人中均与肝癌密切相关，然而只有1个位于PNPLA3基因上的SNP rs738409显示在东亚人中和肝细胞癌相关，其余3个均不相关，这样的发现说明目前的欧洲人模型大概率无法推广到东亚人群中。

此外，位于APOE基因上的SNP rs429358在欧洲人中的显著性也不高（p-value = 0.033），说明目前模型纳入的SNP的预测能力有限，有必要寻找更有效的预测工具。

图1  A，森林图，代表SNP和肝细胞癌的关联，实心圈代表统计学显著（p-value < 0.05），空心圈代表统计学不显著（p-value > 0.05）；B，迈阿密图，代表全基因组层面SNP和肝细胞癌的关联度。HCC：hepatocellular carcinoma，肝细胞癌；EUR：Europeans，欧洲人；EAS：East Asians，东亚人；OR：odds ratio，比值比。

接着，研究者在全基因组层面系统比较了欧洲人和东亚人在肝细胞癌上的遗传差异（图1B）。结果显示，在6号染色体上，东亚人有更多显著的位点，其中SNP rs200715955是最显著的信号，而欧洲人则在该染色体上缺乏相关显著的SNP。另外，虽然两个种群均在19号染色体上展示出较强的遗传信号，但是对于东亚人而言，其最显著的信号是位于IFNL4基因上的SNP rs8107030，而位于SUGP1基因上的SNP rs739846 则是欧洲人中最显著的信号。

值得注意的是，IFNL4和SUGP1基因上的SNP并没有纳入到现有预测模型中，因此在未来的研究中有必要考虑这两个位点的预测能力。

结合上述两点，在未来的模型构建中，有必要考虑多种群的遗传效应，这样既能提高预测效力，又可以增加模型的外部有效性。除此之外，使用和肝细胞癌相关表型的遗传风险评分也可以有效提高模型效力，例如肝细胞癌的病因主要包括肝炎病毒感染、酒精性肝病和非酒精性肝病等，如果在未来的预测模型中添加相关风险因素的遗传评分，将极大提高模型预测效力。如果能将这些遗传评分整合为单一有效的评分并和相关通路关联，则将极大简化模型和检测成本。

总之，该研究提供了关于肝细胞癌预测模型的两个思路：（1）模型构建需要整合基因组数据，最好是多种族数据，这样的预测效果会更好；（2）如果能肝癌风险因素的遗传评分加进去，这也将提高预测效力。这种思路将更好整合临床和遗传数据，提高预测模型的准确性和外部有效性。 

文献来源：Chen L, Fan Z, Zhao Y, Yang H, Lv G. Genetic factors in the clinical predictive model for hepatocellular carcinoma: Evidence from genetic association analyses. J Hepatol. 2023 Jan 3:S0168-8278(22)03476-6.   

吕国悦

教授，主任医师，医学博士，博士生导师

吉林大学第一医院党委书记

█  兼任中华医学会器官移植分会第八届青年委员会副主任委员，中华医学会外科学分会青年委员及移植学组委员，国家癌症中心肝癌质控专家委员会委员、中国医师协会器官移植医师分会常委，海峡两岸医药卫生交流协会器官移植分会常委，吉林省器官移植质控中心主任，吉林省医学会器官移植分会副主任委员，《临床肝胆病杂志》编委会主席，《中华消化外科杂志》副总编辑，《中华肝胆外科杂志》、《中华器官移植杂志》等杂志编委。

近五年获得国家自然科学基金联合基金1项、国家自然科学重大专项项目1项、国家科技部援外项目1项和国家重点研发课题负责人1项。共发表SCI论文99篇，被他引1548次，其中通讯作者或第一作者（含共同）论文69篇，包括Journal of Hepatology、Hepatology、American Journal of Transplantation、Journal Clinical of Investigation等国际性高水平学术期刊（总影响因子442分，单篇最高影响因子30.083）。以第一完成人获得吉林省科技进步奖一等奖1项。

先后荣获全国优秀共产党员、全国抗击新冠肺炎疫情先进个人、国务院特殊津贴专家、吉林省政府津贴专家等荣誉称号。

█ 作为吉林省肝移植事业的开拓者，吕国悦于2013年领导组建吉林省第一支肝移植团队并完成全省首例真正意义独立自主肝移植手术，开启吉林省器官移植事业崭新篇章。2017年，在DCD肝移植稳步发展良好势头下，带领团队成功开展成人及儿童活体肝移植手术，多次填补东北三省手术空白：成功开展东北首例成人及儿童活体右半肝肝移植、东北首例儿童劈离、减体积及单段肝移植等，带领中心跻身全国少数能够常规开展儿童肝移植的几家单位之一。吉林大学肝移植中心现已发展为东北地区最大的肝移植中心，也是全国最早将肝移植纳入单病种付费的移植中心。

2020年2月，吕国悦带领吉林大学第一医院重症救治医疗队赴武汉抗疫，实现多个国内首创及吉林之最，为全国抗疫贡献了吉林智慧和吉林力量。受到央视4次《新闻联播》、2次《焦点访谈》等主流媒体报道。所带领集体获得三部委颁发的全国卫生健康系统新冠肺炎疫情防控工作先进集体称号及吉林省第一个中国青年五四奖章集体奖。

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