青春期前克氏综合征的诊断

青春期前 Klinefelter 综合征的低诊断率是由于难以解释有关荷尔蒙、睾丸和阴茎变化的数据。关于阴茎长度，出生时小于 3 cm，2 至 10 岁小于 4.2 cm 时，疑似诊断。当出生后头 6 个月的平均体积低于 0.25 mL 以及 10 岁以下儿童的平均体积低于 0.36 mL 时，超声可以识别出睾丸生长受损。在迷你青春期，睾酮最大峰值低于 210 ng/dL 可能会受到强烈怀疑。人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 测试可能有用，但目前尚未标准化。关于在 Klinefelter 患者中通过 TESE 或微型 TESE 恢复精子，睾酮高于 216 ng/dL 和黄体生成素 (LH) 低于 17.5 U/L，在儿童和成人中均显示出更高的检索率。从隐睾儿童的组织学损伤推断，如果在第二次 1500 UI hCG 注射后睾酮升高低于 101.9 ng/dL，则可以假设存在严重的生殖细胞损伤。在成人中，hCG 测试后可能的阳性预测睾酮值可能高于 1000 ng/dL。恢复率似乎在 16 岁之后和 19 岁之前更好，这时生殖细胞系的发育可能达到最大，并且在睾丸大量纤维化之前。

只有 6% 的 Klinefelter 综合征 (KS) 男性在儿童期和青春期前被诊断出来。他们通常是由于生殖器区域的发育迟缓或由于学习和行为问题而被识别出来的。低诊断率归因于很难解释有关青春期前荷尔蒙、睾丸和阴茎变化的数据，这些变化通常不断变化，并且不包括在儿科常规调查中。在这里，我们将尝试提高临床医生在这个困难时期对 KS 进行早熟诊断的能力。

8.2 KS 的临床标志物

身高增加在 KS 男孩中很常见。他们中的一些人在出生后 12 个月前的身高百分位在第 75 位以上。超过 70% 在 7 岁以后儿童期诊断的 KS 患者身高百分比较高，并且在其生长结束时显着高于预测的最终目标身高 [ 1 ]。在儿童时期，由于腿部生长更快，5 至 8 岁之间的身高增长速度显着增加 [ 2 ]。很少有 KS 男孩保持在第 25 个身高百分位以下 [ 3 ]。随着年龄的增长，上层与下层的比例在下降。身高减去臂展的平均差为 2.2 ± 4.0 厘米，表明大多数男孩的腿相对较长 [ 4]. 一个补充建议是第二指和第四指长度的比例与产前睾丸激素的相关性。较高的比率似乎与产前低水平和对睾酮的敏感性降低有关。发现 KS 个体的这一比率高于其父亲和男性对照 [ 5 ]。在 74% 的 KS 男孩中，有第五根手指弯曲，68% 的手指间距过大，37% 的上颚高弓，35% 的肘部发育不良 [ 4 ]。在婴儿 KS 中经常观察到肌张力减退。Zeger 等人已经注意到婴儿 [ 6 ] 以及青春期前年龄 [ 7 ] 的肌肉质量和力量下降。报告 76% 的 KS 男孩有不同程度的肌肉紧张 [ 8]. 在随访 12 年的 KS 儿童中，15% 的睾丸未降，21% 的睾丸连续上升，导致 36% 的人接受了手术。在出生后前 3 年的非 Klinefelter 男孩中，睾丸未降和回缩均达到约 8% [ 9 ]。

有趣的新领域来自成人 KS 的睾丸超声 (US)，发现与非 KS 不育男性相比，睾丸更小、结节更多、血管化更多，并且微石症的比例更高。这张美国照片应该会导致医生要求进行核型分析。儿童 [ 10 ]需要其他作品。

在围青春期，体毛出现较晚和阴毛女性化分布可能会怀疑性腺功能减退症。肌肉质量差，随后会出现疲劳和腹部脂肪增加。大约 20% 的发育中男孩表现出男性乳房发育症 [ 11 ]。学习和行为问题将在其他章节中讨论。

8.3激素

在健康的新生儿中，垂体-性腺轴通常被激活，在生命的 2 至 6 个月期间产生青春期水平的血清 FSH、黄体生成素 (LH) 和睾酮；这是迷你青春期 [ 12 ]。在 KS 患者中，几项研究表明在迷你青春期期间睾酮水平降低 [ 13 ]。KS 的性腺功能减退症可能在婴儿早期就开始 [ 14 ]。与没有 KS 的婴儿相比，患有 KS 的婴儿在出生后头 2 年的睾酮水平显着降低，表明 Leydig 细胞功能受损[ 6、15 ]。虽然患有 KS 的男性平均血清睾酮水平似乎较低，但患有和不患有 KS 的男孩的睾酮水平存在重叠 [ 16 ]]. 然而，Cabrol 等人。发现只有 13% 的 5 个月以下 KS 婴儿的睾酮水平高于对照组的中位数 (210 ng/dL)。事实上，KS 中的中位睾酮值是 118 ng/dL [ 17 ]。此前 Ratcliffe 发表了 4 名 KS 婴儿的睾酮值均低于 250 ng/dL，没有对照组，最大峰值在生命的第二个月达到 [ 18 ]。之后，在儿童时期，下丘脑-垂体-性腺轴处于静止状态 [ 19 ]。在那段时间里，睾丸激素水平较低，但观察到的 LH 值异常低 [ 20]. Zeger 描述，在 2 至 14 岁的 KS 儿童中，75% 的患者睾酮水平低于年龄和 Tanner 分期的第 25 个百分位数 [ 8 ]。在 KS 的青春期前后，睾酮足以发育初级性特征，但与正常男孩相比，这种发育通常晚 3-4 年 [ 21 ]。此外，在 KS 男孩的青春期中期，黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH) 逐渐增加。在生命的头2年内，促性腺激素被发现正常 [ 6、13 ] 或升高 [ 22 ]。同样的结果发生在 2 到 14 岁之间，显示30-40% 的 KS 患者的 FSH 和 LH正常 [ 7 ] 或升高 [8 ]。在年轻人中，FSH 升高表明曲细精管玻璃样变。

8.4 hCG 测试

人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 刺激睾丸组织内的 Leydig 细胞，血浆睾酮的产生增加 [ 23 ]。在健康男性中，单次注射 1500 IU hCG 可使睾酮水平升高 4-5 天，3 天后达到最大值 [ 24 ]。一些证据表明成年 KS 患者的血液睾酮水平明显低于性腺正常的男性。hCG 管理 1500 UI 3 天导致显着降低增加 [ 25]. 为了更好地量化差异，Belli 通过在 5 天后收集血液样本，匹配了 KS 和对照成年患者，在健康男性中显示单次剂量 5000 IU hCG 后睾酮升高约 90%。在相同条件下检查的 KS 成人组中，hCG 5 天后睾酮的升高约为 25%（不显着）。因此，KS 患者和对照组患者的总睾酮水平在刺激后显着增加，但 KS 患者的水平从第三天开始下降，而对照组则保持升高 [ 26 ]。

这些数据似乎表明 hCG 注射后的睾酮水平是成人 KS 间质细胞分泌潜能降低的最佳指标 [ 27 ]。这种反应不会改变使用不同的实验室方法 [ 28 ]。Zivkovic 在 1-7 岁的非 KS 隐睾儿童中发表的一项有趣的研究发现，两次注射 hCG 1500 UI 后的睾酮反应与睾丸内的生殖细胞成熟之间存在密切关系。生殖细胞成熟良好的男孩的睾酮水平范围为 101.9 至 297.1 ng/dL，而细胞成熟不足的男孩的睾酮水平范围为 14.6 至 184.6 ng/dL [ 29]. 由于 KS 中的生殖细胞逐渐受损，hCG 测试可能有望在 KS 儿童中估计管状生殖细胞系的损伤程度。有趣的是，在患有 KS 的成人中进行 hCG 后，血浆 17-OH 黄体酮的增加超过睾酮，导致 17-OH 黄体酮与睾酮的比率以 ng / 100 mL（范围，0.29-0.67）表示的统计学显着升高，而这个比率在对照组中保持不变（范围，0.14-0.26）。因此，短期 hCG 刺激也可能揭示 Klinefelter 综合征中睾酮生物合成的酶损伤 [ 30 ]。

8.5阴茎长度

在 KS 成人中，25% 的患者表现出阴茎发育减少，尽管这在健康成人中很少见 [ 31 ]。

小阴茎是指阴茎长度小于正常值的 2.5 个标准偏差 (SD) [ 32 ]。

其发病率据报道为每 10,000 名 (0.015%) 男性儿童中有 1.5 例 [ 33 ]。当阴茎完全伸展且包皮缩回时测量长度。必须从耻骨到背侧龟头远端进行测量。阴部脂肪应该被挤压。在生命的头几个月，阴茎长度迅速增加，与迷你青春期的睾酮水平升高同步 [ 34 ]。在出生后的第一天，-2.5 SD 值对应的阴茎伸展长度在 Akin 中为 2.9 cm，在 Kutlu 中为 2.19 cm。Kutlu 认为小阴茎的定义应低于第三个百分位数或 − 2 SD（分别为 3 和 3.02 厘米），类似于身材矮小的定义[ 35、36 ]]. 后来，阴茎长度从出生 (3.49 ± 0.4 cm) 增加到 3 岁 (4.53 ± 0.51 cm)。0、3、18 和 36 个月的年龄正常范围下限 (-2.5 SD) 分别为 2.49、2.67、3.05 和 3.26 厘米 [ 34 ]。平均阴茎长度和百分位数也显示在青春期前，在 10 岁之前，松弛状态下的长度 −1 SD 至少达到 5.5 厘米 [ 37 ]。最初，Lahlou 在出生后诊断出的五名 KS 婴儿中有两名 (40%) 患有小阴茎 [ 15 ]。Lee 证实，在一系列 7 个婴儿中，KS 婴儿的小阴茎患病率为 28% [ 38]. 否则，拉特克利夫发现，少数 KS 婴儿在出生时生殖器发育不全。到青春期末，23% 的患者阴茎缩小。最近，Akcan 等人。描述了 23 名 KS 儿童中 8.7% 的孤立性小阴茎。关于 Zegher 的青春期前人群的良好临床比较是可能的，其中 KS 阴茎长度在 2 至 10 岁之间为 4 ± 0.7 厘米（3.3-4.7 厘米）与 Cinaz（4.9-7.45 厘米）和卡斯特报告的同龄正常儿童（ 4.2–7.3 厘米）。

在 Zinn 报道的 35 名 KS 男孩和男性中，阴茎长度也被发现减少，其中包括 12 名婴儿。有趣的是，作者发现阴茎长度与雄激素受体基因 (CAG) 的长度呈负相关 [ 42 ]。同样在健康男性中，Lim 等人。与对照组相比，如果存在严重的生殖器缺陷，则发现 CAG 长度更长 [ 43 ]。

8.6睾丸体积

在婴儿早期，睾丸组织主要由支持细胞组成。它们与曲细精管的长度和直径一起构成决定体积的主要因素。睾丸测量可以通过兰花计或尺子或超声波（美国）进行。众所周知，睾丸计和直尺会高估睾丸体积，因为它们不仅测量睾丸，还测量附睾和皮肤。睾丸的最佳测量是通过超声波进行的。许多研究都是通过使用 Prader orchidometer 实现的。

通过睾丸计，Goede 发现在生命的前 2 年，睾丸测量值在 1.16 到 2.07 毫升之间。后来在 3 到 9.9 岁之间，睾丸体积在 1.05 到 3.33 mL 之间，而在青春期前后，在 10 到 14.9 岁之间，睾丸体积在 1.69 到 22.02 mL 之间。已发现 KS 患者在生命的头 2 年内出现边缘性小睾丸。Prader 体积显示 0.5–1.5 mL [ 6 ] 的变化。后来，3 至 9.9 岁之间的兰花计测量值为 1.2 ± 0.4 mL（0.8-1.6 mL），10 至 14.9 岁之间为 2.6 ± 1.3 mL（1.3-3.9 mL）[ 8]. 在一项对 KS 患者进行随访直至进入青春期（平均 11.9 年）的纵向研究中，睾丸体积增大至约 5 mL，但有两个病例增大至 12 mL，随后退化 [ 2 ] .

其他人描述了可能的睾丸增大不超过 10 mL，然后减小到 <4 mL [ 7 ]。

在青春期之前注意到的睾丸大小的减少表明曲细精管结构和生育力的早期减少。缓慢的退化在儿童期开始，在青春期加重，最终导致广泛的玻璃样变和纤维化，这是 KS 的特征. 我们可以综合认为，在 KS 中，睾丸测量仪测量的睾丸体积明显缩小。不幸的是，这些测量结果与健康儿童或青春期男孩的测量结果有重叠。此外，普拉德显然不如美国准确。因此，目前，由于 KS 人群中缺乏美国数据，通过使用取自 Kuijper 或 Goede 的正常患者的较低美国值（平均值±标准差）作为截止值，怀疑睾丸生长异常是合理的。Kuijper 发现前 5 个月的美国平均睾丸体积从 0.25–0.29 mL 增加到 0.41–0.47 mL；此后，体积在 9 个月大时减少到 0.29–0.33 mL. Goede 报告了出生后头 2 年睾丸测量值的美国变化在 0.35 和 0.55 mL 之间。在 3 到 9.9 岁之间，美国尺寸在 0.36 到 1.25 毫升之间。在 10 到 14.9 岁之间，他们产生了 0.46 到 11.42 毫升。

8.7组织学

在胎儿年龄，发现 KS 中的生殖细胞数量与对照样本相似 或减少]。不存在纤维化迹象。在儿童早期和患有 KS 的男孩中，精原细胞减少，Sertoli 和 Leydig 细胞看起来正常。那时生殖细胞开始缓慢退化，导致青春期前生殖细胞数量显着减少。在青春期，这个过程会随着生殖激素的激活而继续。他们应该必须从有丝分裂切换到减数分裂过程以产生配子。不幸的是，KS 中的大多数生殖细胞在精原细胞的有丝分裂阶段或在精母细胞水平上消失，在早期分化过程中，小管终止于仅含有支持细胞。了解睾丸损伤的关键时刻似乎是在科学数据尚存争议的青春期早期。Wikstrom 等人在对 14 名年龄在 10-14 岁的 KS 男孩进行的一项研究中发现，在青春期之前和期间进行了活检，发现精原细胞数量显着减少，并且没有出现减数分裂后的精子细胞 [ 55 ]。在 12 到 20 岁之间的 19 KS 中，平均 1.8 个精原细胞/mm 3被找到。非常低尊重的对照患者年龄在 6-14 岁之间，平均含有 100.3 个精原细胞/mm 3 [ 56 ]。从大约 14 岁开始，Leydig 细胞相对不足。随着血清睾酮水平升高，LH 水平升高，随后是生殖细胞耗竭、肾小管玻璃样变、支持细胞退化和 Leydig 细胞增生。

8.8青春期前和围青春期精子回收的预测标记

一般来说，在患有 KS 的成年人中，激素（血清 FSH、LH、游离和总睾酮、E2、抑制素 B、SHBG、催乳素）、睾丸体积和睾丸组织学等因素似乎对取精没有任何预测价值。目前的其他研究强调，在患有 Klinefelter 综合征的男性中，成功恢复精子的唯一预测因素似乎是睾丸组织病理学 。最近，一项针对包括 KS 在内的成人不育无精症患者的大型研究发现，较高的血清睾酮水平和较低的 LH 和 FSH 水平是阳性预测标志物，但 KS 患者血清睾酮水平的预测价值仍不清楚. Rohayem 等人。描述了总血清睾酮高于 216 ng/dL 和 LH 水平低于 17.5 U/L 的组合，导致 KS 儿童和成人的显微 TESE 精子回收率更高 。马德加等。报告了高反应 hCG 测试对通过 TESE 成功取精的成年 KS 患者的预测价值。在该组中，平均血清睾酮水平为 1600 ± 630 ng/dL，与失败组的 670 ± 560 ng/dL 不同。在 hCG 测试后，可能的预测睾酮值可能高于 1000 ng/dL。睾丸体积和基础睾酮也可预测成功提取精子. SHBG与正常核型患者无差异。已知抑制素 B 的水平在青春期前增加，此时已知它受支持细胞调节。青春期开始后，抑制素 B 的产生依赖于生殖细胞，也可以成为它们的标志物。因此，随着 KS 男孩睾酮水平的升高，生殖细胞退化后抑制素 B 水平逐渐受到抑制，在青春期末期变得检测不到。它可以作为生殖细胞损伤的标志物。Salehi 在包括 KS 在内的成年无精子症患者中发现，不仅血清睾酮水平较高、FSH 和 LH 水平较低，而且睾丸体积较高都预示着取精成功. 另一方面，Wilkstrom 等人。据报道，生殖细胞的消耗与睾丸体积的增加有关。睾丸体积 < 2.0 mL 的围青春期男孩（10-14 岁）的活检显示成人型精原细胞，而睾丸 >2.0 mL 的年龄较大的男孩没有生殖细胞 . 只有当与 KS 男孩的荷尔蒙模式和年龄相结合时，睾丸体积才有可能用作精子恢复的标志。然而，尚不清楚在青春期发育期间增加睾丸体积是否更好。通过准确的睾丸超声检查可以发现性早熟的睾丸损伤。Rocher 描述，在 21 岁以上的成人 KS 中，超声信号分布不同，KS 男性具有粗糙或结节状图案，而健康患者具有轻微的条纹图案。需要其他研究来探索超声在 KS 儿童和青春期前男孩中的作用。

Cite this chapter

Mancini, M. (2020). The Diagnosis of Klinefelter Syndrome at Prepubertal Age. In: Garolla, A., Corona, G. (eds) Klinefelter’s Syndrome. Trends in Andrology and Sexual Medicine. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-51410-5_8

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