黑素皮质素多肽药物能否成为首个治疗“XP”的药物？Afamelanotide最新研究显示有望保护和治疗“月亮之子”

2023年1月16日，CLINUVEL公司公布了一项针对基因DNA修复障碍的临床试验结果，显示amelanotide可能能够减少皮肤癌的发生。Afamelanotide是正在开发的一种黑色素皮素药物，可以保护和治疗着色性干皮病(XP)患者。XP是一种罕见的疾病，会影响患者在暴露于光线（尤其是紫外线 （UV） 辐射）后修复 DNA 皮肤损伤的能力，导致极高的皮肤癌发病率。

首次临床试验结果表明：在成人XP患者中使用afamelanotide，可以减少光和紫外线DNA损伤的关键标志物，表明可能降低这些患者患皮肤癌的风险和频率。针对DNA修复计划的进一步结果，公司预计将于2023年晚些时候公布。

Afamelanotide

Afamelanotide（SCENESSE）属于黑素皮质素多肽类似物，被认为可以激活人体色素沉着，减少氧化损伤、炎症和肿胀，并优化皮肤细胞对紫外线诱导损伤的反应。Afamelanotide通过刺激增加皮肤黑色素水平，并作用于血管减少肿胀和炎症的发生，从而为全身皮肤提供预防性光保护作用，让患者免受任何光源和紫外线（UV）辐射。该药物于2014年10月获得EMA的批准，是全球首个全身性光防护性药物，用于治疗红细胞生成性卟啉病（EPP）；2019年10月获得FDA批准上市。

2020年4月，CLINUVEL公司宣布，将通过维健医药及其旗下企业，在中国推出SCENESSE（阿法诺肽）用于治疗EPP。EPP是一种遗传性疾病，患者一旦暴露在可见光下，尤其是太阳光下，便会发生皮肤衰竭性灼伤和内部组织损伤，引起皮肤剧烈疼痛和病变。因此，患者不得不待在室内，从出生起就被剥夺社交和正常生活的权利。

着色性干皮病（XP）

着色性干皮病是一种发生在暴露部位的色素变化，萎缩，角化及癌变的遗传性疾病，属常染色体隐性遗传病，发生的几率是几千万分之一。XP目前现在不能根治，只有减轻缓和病变机会，唯一的预防是不晒太阳。XP患者被称为“月亮之子”，因为他们需要避免任何光线和阳光照射，否则从小就可能患上严重的侵袭性皮肤癌。

由于DNA修复蛋白的这些遗传缺陷，XP患者患皮肤癌（包括黑色素瘤）的风险要高10，000倍。这些恶性肿瘤的高发病率，需要频繁的手术切除，通常会导致患者四肢和面部解剖结构（如耳朵和视力）的丧失。XP患者的中位生存年龄约为30 岁。

黑素皮质素

黑素皮质素是由促肾上腺皮质激素（ACTH）和三种黑色素细胞刺激素（α-MSH、β-MSH和γ-MSH）组成的一类内源性多肽激素，它们通过作用于黑素皮质素受体（MC1R-MC5R）参与机体应激反应、能量平衡、免疫调节和色素沉着等生理活动。目前，已有多种黑素皮质素多肽类似物被开发作为治疗皮肤病、肥胖症、厌食和2型糖尿病等疾病的潜在药物。

2021年8月，中国科学院上海药物研究所徐华强课题组联合王明伟课题组，在Cell Research上发表了题为“Structural mechanism of calcium-mediated hormone recognition and Gβ interaction by the human melanocortin-1 receptor”的研究论文。研究人员利用冷冻电镜技术，首次解析了MC1R分别结合内源性配体α-MSH和阿法诺肽及SHU9119与下游Gs蛋白复合物的三维结构，揭示了由钙离子介导的配体识别的分子机制以及受体激活和G蛋白偶联的通用机制。为理解黑素皮质素系统配体识别的分子机制提供了结构模型，也为靶向黑素皮质素受体的药物设计提供了新思路。

据不完全统计，目前获批及在研的黑素皮质素药物约40余种。

CLINUVEL

CLINUVEL是一家全球专业制药集团，专注于为遗传、代谢、全身和危及生命的急性疾病患者开发和商业化治疗方法，以及针对特殊人群的医疗保健解决方案。作为光医学和黑皮质素肽家族的先驱，CLINUVEL的研究和开发为临床需要全身光保护，辅助DNA修复，色素沉着以及缺乏替代品的急性或危及生命的疾病的患者群体带来了创新的治疗方法。

参考资料

1、S Ma, Y Chen, A Dai,等. Structural mechanism of calcium-mediated hormone recognition and Gβ interaction by the human melanocortin-1 receptor.

2、公司官网