围术期氧辅助与术后恶心呕吐：一项试验亚分析、系统评价和Meta分析

来源：博医学Anesthesiologists

翻译： 上海长征医院麻醉科 丁宇 傅海龙

编辑视角

我们已知的关于这个话题的信息

Ø术后恶心呕吐（PONV）使患者不适，并可能诱发并发症。

Ø术中氧辅助可能减轻术后恶心呕吐，这一理论可追溯至上世纪90年代，但仍存在争议。

这篇文章告诉我们哪些新知识

Ø本研究对前期一项临床试验进行了亚分析，该试验是评估术中吸氧（氧浓度80% vs. 30%）对结直肠手术患者术后切口感染的影响。亚分析结果显示围术期氧辅助未能降低PONV发生率、给予速效止吐药次数、术毕至首剂止吐药间隔时间及PONV严重程度。

Ø在meta分析中则纳入了当前这项临床研究和其余相关临床试验，结果显示，在总体手术层面统计，或者区分是否为腹部手术统计，氧辅助均不能减少PONV的发生。

摘要

背景：术中氧辅助可能通过减轻胃肠道缺氧应激减轻术后恶心呕吐（PONV）。作者对2013年1月28日至2016年3月11日克利夫兰医学中心实施结直肠手术的成年患者进行研究，验证氧辅助可否减轻PONV。

方法：作者首先对前期发表的一项试验研究进行亚分析，该试验是评估术中吸入氧浓度80%和30%对术野感染发生率的影响，在本研究中被用于评估这两种氧浓度氧辅助对PONV发生率的影响。然后进一步行系统评价及meta分析，以评估氧辅助对PONV的效果。

结果：亚分析试验共纳入5057例次结直肠手术，涉及4001名患者。其中，2554例次手术中吸氧浓度为80%，2503例次手术中吸氧浓度为30%。80%氧浓度组PONV发生率为33%（852/2554），30%氧浓度组PONV发生率为33%（814/2503）。采用广义估计方程模型，对多次手术受试者内部相关性校正后发现，两种氧浓度（80% vs. 30%）作用于PONV的估算相对风险为1.04（95%CI, 0.96-1.12），P=0.355。此外，氧辅助未能减少止吐药使用剂量(P =0.911) ，也未能减轻PONV严重程度(P=0.924)。

随后的Meta分析共纳入了10项研究，涉及6749名患者，结果未发现PONV发生率存在显著差异，相对风险为0.97 [95% CI, 0.86 to 1.08], P = 0.55, I2 = 52%。

结论：PONV发生率在吸入氧浓度为80%和30%的两组患者中无差异。Meta分析得出相似结论，即围术期氧辅助不能减少PONV的发生。

PONV使患者不适，即使预防性药物止吐，仍有约1/3的手术患者会出现术后恶心或呕吐，或两者兼有。

术中氧辅助可减轻PONV的理论主要基于如下假说：即胃肠道组织氧供不足导致局部迷走传入神经释放5-羟色胺，5-羟色胺一旦释放，能激活大脑呕吐中枢。

Greif等人首次研究了结直肠切除患者围术期氧辅助对PONV的效果，认为其可减轻PONV。但之后的相关试验则报道了不同的结果。因此，本研究中作者提出假设：相比于术中吸氧浓度30%，成人腹部大手术患者术中进行氧浓度为80%氧辅助可减轻PONV，并对这一假设进行检验。并且，作者还进行了系统评价和meta分析，以评估围术期氧辅助对PONV的影响。

材料与方法

试验经克利夫兰医学中心机构审查委员会批准（克利夫兰，俄亥俄州：CC-IRB12-891），并在https://www.clinicaltrials.gov网站进行注册（试验号：NCT01777568，注册日期：2013年1月29日）。系统评价在PROSPERO注册（编号：CRD42020212494）。

1. 试验方法

作者首先对Kurz等2018年的一项临床试验进行post hoc亚分析。该试验的原始发现为氧辅助不能降低结直肠手术患者的术区感染率。试验的大致情况如下：克利夫兰医学中心结直肠外科独立手术室对术中氧辅助的浓度在80%氧浓度或30%氧浓度进行定期选择切换，每次时间间隔为2周，共持续39个月。根据方案，必要时会增加氧浓度以保证患者术中氧饱和度不低于95%。2013年1月28日至2016年3月11日，共计5749名手术时间2小时以上的肠道手术患者登记入组。在本次亚分析中，作者增加了一项纳入标准，即患者住院时间超过24小时并发生PONV，相关纳入信息见图1。

图1 CONSORT流程图

在PACU，护士每隔15分钟进行一次患者PONV严重程度采集，共持续2小时，PONV严重程度评分量表为0分（无或轻微），1分（中度），2分（重度）。随后，护士在患者住院期间每隔4小时评估一次PONV严重程度。此外，通过电子病历记录获取首剂速效止吐药给予的时间。

研究中作者关注了术中止吐药和术后阿片类药物的使用情况。多数患者术中给予4mg昂丹司琼和8mg地塞米松。在PACU和病房，经历术后恶心和/或呕吐的患者给予4mg昂丹司琼，25mg异丙嗪，东莨菪碱贴剂1.5mg/72h或10mg丙氯拉嗪。

1. 试验数据亚分析

采用标准描述性统计与绝对标准差（平均值或比例的绝对差值除以合并标准差）比较两组患者（氧浓度80% vs. 30%）人口统计学变量、基线变量和术中变量数据。绝对标准差大于0.10则被定义为组间不均衡。增加的基线变量包括Apfel术后恶心呕吐风险评分（基于当前吸烟的患者）、风险评分个体组成和术前止吐药的使用。通过调整基线变量使各统计模型中绝对标准差均小于0.10。

研究的主要结局指标为术后至少发生一次恶心和/或呕吐，通过护士术后24小时的记录获取该二分类数据。次要结局指标为24小时内速效止吐药给予次数，首次速效止吐药给予时间及术后2小时在PACU患者PONV严重程度。由于各类止吐药效果可以等价，因此作者选择直接统计各类止吐药给予的总剂量。

研究中分类变量使用频率和百分比表示，连续变量采用中位数（四分位数）或均值±标准差表示。对多次手术患者潜在的受试者内相关性进行调整。

采用广义估计方程模型（估计相对风险）评估了80%和30%氧浓度对主要结局PONV的效果。该模型采用log连接函数，通过假设可互换结构对受试者内相关性进行调整。对于止吐药使用次数，使用广义估计方程模型评估其效应，该模型采用identity连接函数，通过假设可互换结构、估计平均值差异，对受试者内相关性进行了调整。采用Hodges-Lehmann中值差估计的Wilcoxon秩和检验进行敏感性分析。对术后恶心的3级严重程度，使用比例优势广义估计方程模型评估其效应，该模型采用累积logit连接函数，具有受试者内相关结构独立性。敏感性分析使用Mantel–Haenszel卡方检验有序资料结果。对于首剂止吐药时间，使用Cox比例风险Frailty模型评估处理效应，该模型采用了随机Frailty效应。所有评估结果均提供95%CI。

2. 系统评价和meta分析

本研究中系统评价包含了15项试验，7723例手术，是Hovaguimian等人2013年系统评价的更新。遵循了干预性系统综述Cochrane 手册和PRISMA声明。Meta分析的主要结局为PONV。

医学图书馆员根据多级搜索策略(http://links.lww.com/ALN/C954)进行检索。首先，搜索以下数据库：PubMed、Ovid EMBASE、Google Scholar、ClinicalTrials.gov和Cochrane Central Register of Controlled Trials。然后，检索原始研究和综述文章的参考目录作为额外参考。

研究纳入标准：成人患者采用全身麻醉方式，低氧浓度组的吸入氧浓度低于高氧浓度组氧浓度的二分之一。剔除标准：非英语报道研究，文章被撤回，无法获取全文，实施手术为单肺通气或胸心手术。纳入流程见图2。

图2 文献纳入流程图

数据提取：使用Covidence中的数据库收集表单。研究者从纳入研究中独立提取以下特征和结果数据：试验设计、地点、人群、样本量、干预组和比较组情况。一名研究者将数据输入Review Manager 5文件（版本5.4.1；北欧Cochrane中心，Cochrane协作中心，丹麦），另一名研究人员抽查试验特征的准确性。

       偏倚风险评估：三名研究者使用Cochrane干预系统评价手册中列出的标准，独立评估了每项试验的偏倚风险，包括分配（选择偏倚）；盲法（实施偏倚和测量偏倚）；结果数据不完整（随访偏倚）；选择性结果报告（报告偏倚）；其他偏倚。随后将每一个潜在的偏倚来源分为高、低或不清楚，并提供了相应试验报告的引用作为依据。最后，使用Review Manager构建了偏倚风险图和汇总表（图3）

图3 纳入研究的Cochrane偏移风险评估

结果

1. 临床试验亚分析

本次亚分析共纳入2013年1月28日至2016年3月11日克利夫兰医学中心4001名患者，共计5057例结直肠手术。2274名患者（2554例手术）分配至80%氧浓度组，2244名患者（2503例手术）分配至30%氧浓度组。如前期报道，两组患者基线特征值相近（所有绝对标准差均小于0.10）。在80%氧浓度组术中实际氧浓度为78±12%，30%氧浓度组术中实际氧浓度为42 ± 10%。术前和术中使用止吐药患者比例的组间差异无临床意义 (术前止吐药：3% vs. 2%， 绝对标准差= 0.019)，(术中止吐药：97% vs. 98%, 绝对标准差= 0.072)。

       两组术后2小时内PONV严重程度无差异，优势比为1.01（95%CI， 0.85-1.19），P=0.924。（表1）。两组中多数患者恶心程度为“无或轻度”。两组间首剂止吐药给药时间无显著差异，估算危险比为1.03（0.93，1.13），P=0.567。（图4）

表1 主要结果和次要结果

图4 两组患者术毕首次给予速效止吐药时间（80% vs. 30%）。两组患者吸入氧浓度和PONV间相关性的估计风险比为1.03（95%CI，0.93-1.13），P=0.567。FiO2：吸入氧气浓度

1. 系统评价和Meta分析

在系统评价中，共获取6071项参考文献进行初步筛选，1474篇为重复报道。对剩余的4597篇文献通过文献标题和摘要进行初筛，其中4574篇文献被剔除，剩余23篇文献通过全文进行评估，其中，9篇文献被剔除。文献筛选过程见图2。

Meta分析共纳入10项研究，涉及6749名患者，其中包含本文中的亚分析试验。除了本文这项试验采用集群交叉设计，所有纳入研究均对患者进行随机分组。Meta分析提示相比于低浓度吸氧（30%）组，围术期高浓度吸氧（80%）对于预防PONV方面没有优势。相对危险为0.97（95%CI, 0.86-1.08）,P=0.55，I2=52%（图5）。三项大样本研究在该meta分析总相对危险度中权重最大，即Markwei et al (2022,本试验)，McKeen et al (2009)和Turan et al(2006)。漏斗图显示了不均衡性，提示PONV疗效方面存在发表偏倚。尽管对PONV结局的Egger检验效力较弱，但检验结果无统计学意义（P=0.08）。

图5 森林图：不同氧浓度氧辅助的PONV发生率比较（80% vs. 30%）

最后，作者进行交叉检验以评估本研究中观察到的异质性可否归因于手术类型的不同（腹部或非腹部）。根据交叉检验，尚不能证明手术类型可影响术中氧辅助（80% vs. 30%)对PONV发生率的作用（P = 0.17）。腹部手术相对危险度为0.87 [0.72, 1.05]，非腹部手术相对危险度为1.06 [0.87, 1.28]。性别限定为女性时可得到类似分析结果。

讨论

临床试验亚分析

围术期氧辅助不能降低PONV严重程度及速效止吐药的需要量。本研究结果与近期几项氧辅助的研究一致，与早期的两项研究矛盾（Greif et al，1999，n = 231；Goll et al. 2001， n= 159），这两项研究报道80%氧浓度的氧辅助能使PONV发生率减半。考虑到这两项研究均在20年前进行，麻醉实践已发生很大变化，相比于当前的研究规模，由于两项试验样本量相对偏小，随机偶然性可能导致研究结果不同。本试验的样本量是这两项试验之和的10倍。

Post hoc分析的特性使得本次研究无法纳入在初始研究中未收集的潜在重要变量，如呕吐次数。我们无法确定哪些参与者使用了选择性5-羟色胺拮抗剂（选择性5-羟色胺摄取抑制剂），而5-羟色胺具有强烈的催吐作用，因此这一变量对于研究而言很重要。但基线变量中抑郁症（约20%）和精神病（约5%）在两组之间是均衡的，可作为反映是否使用选择性5-羟色胺摄取抑制剂和其他5-羟色胺拮抗剂的指标。此外，5-羟色胺拮抗剂在减轻PONV方面弱于其他止吐药。几乎所有的患者在术中都会使用止吐药，常用昂丹司琼和地塞米松，也可能降低PONV发生率，但是，两组的用药量具有可比性，因此术中止吐药使用也不能作为术中氧辅助缺乏优势的解释。

本研究的局限性在于未能将患者随机分组，而是采用了持续时间长达39个月的集群交叉设计。尽管如此，该试验仍然是有效的随机试验，两组患者基线变量高度相似可做印证。另一个局限性是研究人员未实施盲法，但收集患者PONV严重程度的护士是设盲的。

Meta分析

目前围术期氧辅助对减轻PONV是否具有优势存在争议。2008年针对这一问题发表的两篇meta分析中得到了不同的结果。一篇meta分析结论是氧辅助仅可以减轻术后呕吐，另一篇结论是其无任何优势。最近一篇Meta分析由Hovaguimian等人在2013年完成，结论是氧辅助能在某种程度上降低PONV发生的风险，但研究主要针对未预防性使用止吐药的吸入麻醉患者。此外，2007年和2020年国际共识小组均不建议采用氧辅助来预防PONV。本研究中通过meta分析也得到相似结论，氧辅助不能减轻PONV和减少结直肠手术患者止吐药需要量。

腹部手术会影响肠道生理结构，诱发5-羟色胺释放，可能导致剧烈呕吐。因此氧辅助可减轻PONV，这一观点对于腹部手术患者可能具有一定合理性。因此，本研究中进行了协变量分析以评估氧辅助对于PONV的疗效是否取决于手术类型（腹部手术或非腹部手术）。结果显示，对腹部手术和非腹部手术，术中氧辅助对PONV的影响无统计学差异，在两种手术类型患者中均未发现其存在优势。

结论

通过对临床试验的亚分析发现，80%氧浓度组和30%氧浓度组在PONV发生率、给予速效止吐药次数、术毕至首剂速效止吐药时间间隔和PONV严重程度方面未见显著差异。Meta分析也得到类似结论：无论在手术层面总体统计，或者区分是否为腹部手术统计，围术期氧辅助均不能减少PONV的发生。

致谢

作者感谢Loren Hackett，M.L.I.S.，A.H.I.P.（克利夫兰医学中心Floyd D.Loop校友图书馆，克利夫兰市，俄亥俄州）对其系统综述进行了全面的数据库搜索。

研究支持

该研究仅由所在机构和/或部门提供支持。

利益冲突

        作者声明无利益冲突。

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