女性原发性闭经危害大!

闭经

    大约 2.5% 的人口受原发性闭经的影响，原发性闭经定义为在没有正常生长或第二性发育的情况下到 13 岁时没有月经，或者在正常生长和第二性发育的情况下到 15 岁没有月经。继发性闭经被定义为以前月经的女性没有月经，间隔超过三个周期，或连续六个月。

规律和自发的月经需要：

• 功能性下丘脑-垂体-卵巢内分泌轴。

• 能够对类固醇激素刺激做出反应的子宫内膜。

• 从内生殖器到外生殖器的完整流出道。

1 闭经的原因

频率高：

• 怀孕。

• 下丘脑闭经。

• 溢乳闭经综合征。

• 多囊卵巢综合征。

• 垂体闭经。

频率较低：

• 卵巢早衰（POF）。

• 阿谢尔曼综合征。

• 希恩综合症。

• 药物性闭经。

罕见：

• 糖尿病。

• 甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退。

• 库欣综合征。

• 艾迪生病。

• 肝硬化。

• 感染（结核病，梅毒，脑炎/脑膜炎，结节病）。

• 慢性肾功能衰竭。

• 营养不良。

• 放疗或化疗。

• 含铁血黄素沉着症。

• 手术。

2 原发性闭经的原因

原发性闭经主要是由于遗传和解剖学疾病。最常见的病因是性腺发育不全、苗勒管发育不全、多囊卵巢综合征 （PCOS） 和孤立性 GnRH 缺乏症。

卵巢发育不全主要由X染色体异常引起。大多数患者有特纳综合征（45，XO 或 45，XO/XX 镶嵌），表现为原发性闭经。患有特纳综合征的女性缺少一条X染色体。卵母细胞和卵泡甚至在胎儿出生之前就进入细胞凋亡状态。卵巢被牛排性腺取代，在没有卵泡的情况下，没有卵巢雌激素分泌，导致原发性闭经。然而，女性外生殖器、子宫和输卵管正常发育，直到青春期，此时雌激素诱导的发育不会发生。然而，一些镶嵌异常患者可能会尝试继发性闭经[43]。

苗勒管发育不全：由苗勒管系统发育不全或发育不全引起，根据缺乏解剖学成分的不同严重程度。阴道的全部或部分将不存在，而其他女性性特征正常。

其他解剖缺陷包括处女膜闭锁、阴道隔横以及孤立性阴道或宫颈缺失。这些疾病表现为周期性疼痛和梗阻后积血，可导致子宫内膜异位症和盆腔粘连[44]。

多囊卵巢综合征：它是女性最常见的生殖疾病，约占继发性闭经病例的20%，但可能约占月经稀发病例的50%[48]。它是原发性闭经的罕见原因。排除其他病因后，诊断基于以下标准中的至少2项：（1）少排卵或无排卵，（2）高雄激素血症的临床和/或生化体征，以及（3）超声显示多囊卵巢[45]。即使确切的机制尚不清楚，似乎也涉及胰岛素抵抗和高胰岛素血症[46]。

单纯性GnRH缺乏症罕见，如果与嗅觉丧失相关，则称为特发性低促性腺激素性性腺功能减退症或Kallmann综合征[47]。

类固醇酶缺陷在导致睾酮和雌二醇合成的不同步骤中改变卵巢类固醇生成。由此产生的临床表现因所涉及的酶而异。它们是原发性闭经的罕见原因。

3 继发性闭经的原因

    继发性闭经的最常见病因按频率顺序依次为妊娠、功能性下丘脑闭经、垂体缺陷、多囊卵巢综合征、卵巢早衰和宫内粘连。

功能性下丘脑闭经（FHA）是继发性闭经的最常见原因之一，不包括病理性疾病。有几个因素会导致这种情况，包括体重明显减轻或饮食受限、剧烈运动和压力.

垂体缺陷：获得性垂体功能障碍可继发于局部放疗或手术或以产后闭经为特征的希恩综合征，用于产后失血量显著的女性。这可能导致垂体缺血性坏死和垂体功能减退[48]。高催乳素血症是继发性闭经最常见的垂体病因。催乳素分泌性腺瘤是分泌型垂体腺瘤最常见的亚型。这些肿瘤通常是良性的，催乳素水平通常与肿瘤大小相关。催乳素水平升高可导致闭经，但其机制尚不清楚[47]。单纯性高催乳素血症是原发性闭经的罕见病因。溢乳病史和血清催乳素水平升高提示诊断。抗精神病药、抗抑郁药和促动力药等药物可增加血清催乳素水平并导致闭经。TRH也可诱导催乳素分泌，因此原发性甲状腺功能减退会导致TRH升高、高催乳素血症和溢乳闭经综合征[49]。

卵巢早衰（POF）：如果绝经发生在40岁之前，则以闭经，促性腺激素水平升高和雌激素缺乏为特征。卵巢早衰的病因可能不同：特纳综合征、脆性X染色体前突变、自身免疫性卵巢破坏、放疗或烷化剂化疗或未知[50]。

宫内粘连通常由复杂的扩张和刮宫术（阿谢曼综合征）引起。

4 鉴别诊断

4.1 原发性闭经的诊断

   盆腔检查和超声扫描可用于确定是否存在子宫、阴道，以及无可能导致月经缺失的流出道梗阻。此外，还应测量FSH血清水平。如果存在高促性腺激素性性腺功能减退症，可能的诊断为性腺发育不全，应进行核型分析。在苗勒管发育不全的情况下，血清促性腺激素在该范围内，子宫不存在。在流出受阻的情况下，FSH正常，存在子宫，但仪器检查显示子宫或阴道内积聚血液。将参加骨盆疼痛的故事。

    如果FSH低，则子宫存在并且没有乳房发育的证据，则患者很可能患有下丘脑垂体疾病。下丘脑与垂体疾病的区别可以通过注射GnRH获得，但垂体病因很少见，通常仅凭病史即可诊断。

4.2 继发性闭经的诊断

    继发性闭经的第一个原因是妊娠，因此建议测量β-hCG。应了解体重减轻、剧烈运动、饮食或疾病史，以发现功能性下丘脑闭经。如果有雄激素过多症的临床证据，应进行超声检查卵巢并测量血清总睾酮。如果患者没有扩张和刮宫史，我们几乎可以肯定地排除阿谢曼综合征。核型基因检测适用于所有原发性卵巢衰竭的女性。应检测血清 PRL、FSH 和 TSH。如果PRL最初高于50-200ng/mL，则必须对患者进行检查以发现催乳素瘤。如果催乳素水平在 20–50 ng/mL 范围内，应测量 TSH 水平。如果 TSH 水平高，必须纠正甲状腺功能减退症，并再次检测催乳素。雌激素状态可通过孕激素激发试验进行评估。停用孕激素后撤退性出血间接决定了子宫内膜已用卵巢雌激素制备。无出血可能是由于雌激素不足或流出道梗阻。

5 闭经并发症

     许多是闭经的并发症，包括不孕症和社会心理障碍。低雌激素可导致重度骨质疏松症的发生。在对孕酮激发试验有反应的患者中，孕激素不能抵消雌激素过多是子宫内膜增生和癌症的危险因素。

6 治疗

16.9.6.1 渴望怀孕的患者诱导排卵

     多巴胺激动剂药物仍然是微腺瘤和大腺瘤患者的一线治疗。这些药物可以减少催乳素分泌和肿瘤大小。甲状腺替代疗法应用于甲状腺功能减退症患者。在孕激素激发阴性的患者中，雌激素水平较低，垂体不能产生大量的 LH 和 FSH，因此外源性促性腺激素是一线治疗。孕激素激发试验阳性的患者可能对枸橼酸克罗米芬有反应，该克罗米芬对下丘脑和垂体具有重要的抗雌激素活性，可防止对 GnRH 释放的负反馈并导致内源性 FSH 增加。

大多数卵巢早衰是特发性的，无法治疗。

6.2 不希望怀孕的患者可分为两类

      低雌激素患者必须同时使用雌激素和孕激素治疗，以防止由于缺乏这两种激素而导致的并发症。可以使用口服避孕药。对孕激素激发试验有反应的患者需要散发性孕激素输送，以预防子宫内膜增生和癌。在高催乳素血症患者中，应定期测量催乳素，并且必须研究其是否发生大腺瘤。

Cite this chapter

Nappi, L., Sorrentino, F., Greco, F., Vona, L., Zullo, F.M., Bettocchi, S. (2023). Pathophysiology of Female Reproduction and Clinical Management. In: Bettocchi, C., Busetto, G.M., Carrieri, G., Cormio, L. (eds) Practical Clinical Andrology. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-031-11701-5_16