【爱儿小醉】凝血因子XIII水平、血凝块强度和纤维蛋白原浓缩物对接受体外循环手术婴儿的影响：FIBCON试验的机制亚研究

背景

许多先天性心脏病患儿一生中至少经历一次体外循环心脏手术，通常在婴儿时期进行。体外循环下凝血障碍的发病机制是多因素的，包括使用肝素；血液稀释效应；以及由于血液暴露于旁路设备的人工表面而导致的血小板活化、凝血和纤维蛋白溶解。新生儿和婴儿因其凝血系统不成熟，以及体外循环预充量大和婴儿的低血容量不匹配，而面临的风险特别大。尽管血小板计数和纤维蛋白原浓度降低对体外循环相关凝血障碍的影响已被证实，但关于FXIII作用的数据较少且有争议。

本文是Kristina等学者2022年9月发表在《British Journal of Anaesthesia》上的题为“Factor XIII levels, clot strength, and impact of fibrinogen concentrate in infants undergoing cardiopulmonary bypass: a mechanistic sub-study of the FIBCON trial”的一篇文章。本研究是FIBCON试验中的一项前瞻性研究的二次分析，FIBCON实验研究了在儿童心脏体外手术期间，补充纤维蛋白原浓缩物的剂量、安全性和初步疗效。本研究的目的是，在儿童心脏体外手术期间，评估FXIII对血凝块强度的作用，以及纤维蛋白原浓缩物给药对FXIII活性的影响。

方法

在这项观察性子研究中，在体外循环开始和从体外循环分离后两次采血，对所有患儿进行止血评估。使用Sysmex CA-1500上的凝血酶试剂Claus测量功能性纤维蛋白原浓度，使用在ACL7000上运行的活性测定法测量FXIII浓度。使用MCF的ROTEM测量法，离体定量测定枸橼酸化血样中的血凝块强度。测量了两种类型的MCF：EXTEM-MCF和FIBTEM-MCF。EXTEM分析仅使用组织因子，并提供关于外源性凝血途径的信息，而FITEM分析包括血小板抑制剂细胞松弛素D，因此确定纤维蛋白原和纤维蛋白聚合对血凝块形成的作用。

心脏搭桥术和术中止血管理

我们机构使用两种体外循环容量（体重<8 kg患儿450mL，体重>8 kg患儿700mL）和以下灌注液：林格氏液/8.4%碳酸氢钠/浓缩红细胞，以确保红细胞压积为24%。预充液中加入普通肝素 (225IUkg-1)。此外，在体外循环开始前静脉给予肝素300Ukg-1。术中，在体外循环期间，滴定肝素以维持活化凝血时间>400s。在体外循环分离时，用硫酸鱼精蛋白逆转肝素，比例为 1 mg(100 U)-1 滴定至ACT。所有患儿在三个时间点：麻醉开始、肝素给药后和体外循环分离后即刻，给予氨甲环酸10mgkg-1（总剂量30mgkg-1）。术中根据需要给予浓缩红细胞，以维持红细胞压积为24-30%。

统计分析

使用Stata V 14.2进行统计分析。基线数据采用常规汇总统计（平均值、标准差[SD]、比例）和95%置信区间。使用多元线性回归测量血小板、纤维蛋白原和 FXIII 与血凝块强度之间的多变量关系，每个止血成分的个体作用表示为部分R2。使用广义线性模型比较ROTEM和其他凝血变量随时间的变化。对三组之间随时间的变化进行了比较：补充纤维蛋白原浓缩物组、安慰剂组和队列组。这提供了三个P值：时间（止血值随时间的变化，不考虑分组）、组别（组间止血值的比较，不考虑时间）和交互作用（三组间止血轨迹随时间的变化是否存在差异）。在这些P值中，交互作用最受关注。

结果

在 FIBCON 试验中，纳入了111例接受体外循环心脏手术的患儿，中位年龄为6.4个月，所有患儿均纳入当前子研究。三组的基线数据和体外循环时间相似。然而，队列组在体外循环前的血红蛋白略低，纤维蛋白原浓度较高（表1）。

止血因素与血凝块强度的关系（表2）：

对于EXTEM-MCF，研究血小板、纤维蛋白原和FXIII与 EXTEM-MCF 之间关系的回归分析显示，这三个因素解释了 EXTEM-MCF 中48%的变异性（所有P < 0.0001）。部分R2作用如下：血小板(14%)、纤维蛋白原(9.5%)和FXIII 作用最大(21%)。对于FIBTEM-MCF，三个因素解释了血凝块强度变化的比例较高 (62%)。如预期，血小板的作用较小，但仍然显著（11%；P=0.014），而纤维蛋白原的作用较大（45%；P<0.0001），FXIII的作用与EXTEM-MCF相似（26%；P<0.0001）。

止血因子随时间的变化（表3）：

三组在体外循环开始和体外循环分离后的血红蛋白变化相似，约为33%。三组的血小板计数下降程度相似。各组之间的血红蛋白或血小板计数的轨迹无差异。尽管纤维蛋白原总体增加，但在接受纤维蛋白原浓缩物的患儿增幅最大（132%vs26%和51%; 交互作用P<0.0001）。体外循环结束时，依据EXTEM-MCF，纤维蛋白原的增加，弥补了血小板的减少；然而，这在补充纤维蛋白原浓缩物组中最显著（33%vs6%和13%;交互作用P<0.0001）。补充纤维蛋白浓缩物组是唯一一个FIBTEM-MCF发生变化的组（140%vs 0和-7.7%；交互作用P < 0.0001）。我们还进行了敏感性分析，以检查输注纤维蛋白原浓缩液的剂量是否影响FXIII的增加，显示存在弱正相关性 (P=0.06)。

结论

接受心脏手术的患儿，FXIII与血凝块强度的相关性最大，补充纤维蛋白原浓缩液增加了FXIII活性，从而增加了血凝块强度。

“爱儿小醉”点评

FXIII、纤维蛋白原和血小板都与血凝块强度相关，FXIII其本质是一种转谷氨酰胺酶，参与生理性止血作用，在增加机体血凝块强度方面有重要的意义，FXIII 缺乏会增加术后出血。

纤维蛋白原在凝血过程中起关键性作用，不管是内源性凝血过程还是外源性凝血过程都需要在最终激活纤维蛋白原，使其转化为纤维蛋白单体，最终形成坚固的血凝块达到止血效果。多项研究表明，纤维单白原可以提高血凝块的坚硬度，从而减少围术期血液的丢失，由此可以减少输入红细胞悬液、新鲜冰冻血浆、血小板等血液制品，显著减少术后伤口出血量。

现国内外以最大血凝块强度（MCF）指导下的即时检验技术来指导输入纤维蛋白原的用法也成为研究热点，此种方法可以较为准确的了解患者的凝血 状况、通过MCF作为目标导向输入纤维蛋白原，从而有效地减少患者围术期的出血情况。

这篇前瞻性研究，使用MCF的ROTEM测量法，测定血样中的血凝块强度。研究结果表明，接受心脏手术的患儿，FXIII与血凝块强度的相关性最大，补充纤维蛋白原增加了FXIII活性，从而增加了血凝块强度。

董俊莉 章赛吉

原始文献：

Siemens K, Hunt BJ, Parmar K, et al. Factor XIII levels, clot strength, and impact of fibrinogen concentrate in infants undergoing cardiopulmonary bypass: a mechanistic sub-study of the FIBCON trial[J]. Br J Anaesth. 2022 Nov;S0007-0912(22):00561-X. doi: 10.1016/j.bja.2022.09.022. Online ahead of print.

声明：古麻今醉公众号为舒医汇旗下，古麻今醉公众号所发表内容之知识产权为舒医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。

打赏