PNAS：揭示肝癌细胞劫持生物钟蛋白进行增殖和扩散机制

作为最常见的肝癌类型，肝细胞癌（HCC）已经成为全球癌症相关死亡的第三大原，而且在美国和全世界，HCC病例都在增加。虽然化疗、手术和肝脏移植可以帮助一些患者，但针对HCC的靶向疗法可以拯救数百万人的生命。

近期的研究提供了关于一种潜在靶标---细胞内的生物钟蛋白（circadian clock proteins），它们帮助协调身体功能在一天中的变化---的线索。但是这些研究大多仅暗示了生物钟功能和HCC之间的间接联系，比如观察到从肝癌患者身上采集的细胞的昼夜节律受到破坏。

如今，在一项新的研究中，来自美国南加州大学、加州大学河滨分校、匹兹堡大学和中国浙江大学医学院附属第四医院的研究人员不仅将生物钟蛋白与肝癌直接联系起来，而且还精确地显示了癌细胞如何劫持生物钟机制来进行分裂和扩散。他们还发现，抑制关键的生物钟蛋白可以阻止癌细胞增殖。相关研究结果于2023年1月3日在线发表在  PNAS  期刊上，论文标题为“  Circadian regulator BMAL1::CLOCK promotes cell proliferation in hepatocellular carcinoma by controlling apoptosis and cell cycle  ”。

论文通讯作者、南加州大学凯克医学院神经学教授Steve A. Kay博士说，“早期的研究并没有让我们真正掌握如何使用一种特定的治疗方法来靶向肝癌细胞内的过程。在这篇论文中，我们朝着这个方向迈出了第一步。”

论文共同作者、南加州大学诺里斯综合癌症中心临床研究副主任Heinz-Josef Lenz博士说，“我们非常高兴能找到一种创新的治疗策略，最终可能改善对肝癌患者的治疗效果。通过靶向生物钟，我们不仅靶向肿瘤细胞，还靶向肿瘤周围的区域，这可以有助于提高其他靶向疗法的疗效。”

干扰细胞周期

为了阐明生物钟蛋白在HCC中的作用，Kay、Lenz和他们的同事们通过组合使用细胞培养、基因组分析和动物模型，进行了一系列的实验。

首先，他们发现两种关键的生物钟蛋白，即CLOCK和BMAL1，对于细胞培养物中的肝癌细胞的复制至关重要。当CLOCK和BMAL1受到抑制时，肝癌细胞的复制过程受到干扰--最终导致细胞凋亡。触发细胞凋亡然后自我毁灭是许多现代癌症治疗的目标。

接下来，基于多年来对体内生物钟蛋白的研究，他们利用他们的基因组样本工具箱，进一步了解CLOCK和BMAL1的作用。他们发现清除这两种生物钟蛋白会降低酶Wee1的水平，增加这种酶的抑制剂P21的水平。

下调Bmal1/Clock激活细胞凋亡和G2/M期细胞周期停滞。图片来自PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2214829120。

Kay说，“这正是我们想要的，因为当涉及到癌细胞增殖时，P21是一个制动器，而Wee1是一个油门踏板。”

最后，他们在体内测试了他们的发现。注射了未经过基因修饰的人类肝癌细胞的小鼠长出了较大的肿瘤，但是注射了经过基因修饰后抑制CLOCK和BMAL1的人类肝癌细胞的小鼠则几乎没有肿瘤生长。

开发靶向疗法

了解癌细胞如何劫持生物钟蛋白是阻止肝癌扩散的一大步，但是这些作者还需要回答更多的问题。比如，Kay和他的团队希望探索生物钟蛋白、Wee1和P53基因之间的关系。P53基因有助于防止体内肿瘤的生长，而P53基因突变长期以来与多种癌症的风险增加有关。

Kay说，“我们确实需要了解这种关系，以便更好地确定哪些患者可能从针对CLOCK和BMAL1的靶向治疗中获益最大。”

他和他的团队还希望开始在肝癌患者中测试能够靶向CLOCK和BMAL1的实验性药物。这项研究工作是他们分析几种类型癌症（包括胶质母细胞瘤、白血病和结直肠癌）中的生物钟蛋白的更大规模研究的一部分。

参考资料：

1. Meng Qu et al. Circadian regulator BMAL1::CLOCK promotes cell proliferation in hepatocellular carcinoma by controlling apoptosis and cell cycle. PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2214829120.

2. Study shows how liver cancer hijacks circadian clock machinery inside cells https://medicalxpress.com/news/2023-01-liver-cancer-hijacks-circadian-clock.html