【六日评新药】来曲唑“宝刀未老”，阿斯利康来势汹汹！全球第一大癌症的百亿市场暗流涌动

六日评新药

剖析当下热门品种，聚焦早期潜在竞品，挖掘未来黄金赛道

导读

阿斯利康和第一三共公布DESTINY-Breast03研究更新数据，在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类治疗、曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和紫杉烷类治疗的患者中，“抗癌神药”（预计其全球销售额将突破13亿美元大关，而前辈ADCETRIS®和Kadcyla®分别花了五年和十年才解锁这个成就）的抗体偶联药物—Enhertu（Trastuzumab Deruxtecan）与T-DM1相比，达成统计上显著并具临床意义的中位无进展生存期（PFS）改善（28.8个月 vs. 6.8个月），将死亡风险降低36%。

“新晋”全球第一大癌症——乳腺癌

中国正在向发达国家的癌症特征（肺癌、结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌的高发病率）转变。但是，中国癌症的新发病例数量约是美国的2倍，而死亡病例却是美国的5倍：来自北京协和医院国家癌症中心的陈万青教授团队评估，2022年时，中国和美国分别出现约482万和237万的新发癌症病例，以及321万和64万例的死亡病例。

有一个高频出现各种疾病报告里的词汇叫做疾病负担（Burden of disease，BOD），是衡量疾病、伤害和早死对社会和国家造成的影响，但是直接量化这种“抽象概念”较为困难，于是选择以健康和经济损失量化它。BOD的度量单位是伤残调整寿命年（DALYs），这一指标由两大部分（早死所致的寿命损失年/YLL+伤残所致的健康寿命损失年/YLD）组成，再直白一些的表达就是：因病去世损失的命数+侥幸没死但生不如死的余生~

乳腺癌被称为“粉红杀手”，这一疾病的全球疾病负担（BOD）主要在女性。2019年，乳腺癌导致2060万DALYs（女性为2030万），其中YLL占比约93%，YLD占比近7%。以女性为主的乳腺癌是157个国家癌症发病率和119个国家癌症死亡率的首要病因，2020年首次超过肺癌（覆盖全人群的癌种），成为全球最常见的癌症类型。

图. 全球癌症负担数据

全球乳腺癌新发病例高达226万例，超过肺癌（220万例），死亡人数位居第5位（68万例）。在这些冰冷的数据背后，缔造了庞大的商业世界，同时蕴藏着极大的临床需求缺口。评估机构预测，2025年时全球乳腺癌药物市场规模将突破470亿美元，并在2030年达到710亿美元。

其中，中国市场规模从300亿元增长至563亿元，2016~2021年的复合年增长率（CAGR）为11%。随着中国女性婚育观念的转变，预计乳腺癌用药规模将在2030年增长至1,246亿元（高于全球平均增速）。

曾经，乳腺癌领域的霸主毫无争议是罗氏，但是在专利悬崖和创新疗法的双重夹击之下，渐渐式微。如今对于这一百亿市场，一众药企虎视眈眈，其中阿斯利康来势汹汹，新闻标题关键词“全方位重新定义乳腺癌治疗（Redefine breast cancer care with new data across the treatment spectrum）”透露出其“成为继承人”的野心。

治疗格局改写——热门细分赛道HER2

治疗格局——T-DM1有望覆盖治疗全流程

HER2阳性乳腺癌患者拿到病理报告会发现，免疫组化（IHC）方法显示“HER-2受体蛋白的高表达”；FISH检测显示“HER-2基因扩增”（PS：这俩不是一个概念，基因扩增导致蛋白表达增加）。

HER-2阳性乳腺癌通常生长速度较快，在靶向药未获批上市之前属于预后最差的类型。随着赫赛汀®、拉帕替尼®和Kadcyla®（T-DM1）等针对HER-2蛋白的疗法出现后，晚期阶段甚至可能成为预后最好的乳腺癌分型。

曲妥珠单抗、帕妥珠单抗以及HER2靶向ADC疗法T-DM1，几乎覆盖了乳腺癌热门赛道HER2的全部治疗窗口。真正意义上解决临床需求的药物自然得到市场的追捧，得益于赫赛汀®等产品的助攻，罗氏常年盘踞乳腺癌领域的药王宝座。不过，花无百日红，人无千日好，只是似乎来得比想象中更快。2019年之后，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗相继迎来专利悬崖针对性布局），在生物类似药的冲击下，两款药物的销售额急转直下（-37%、28%），针对这点罗氏积极补充管线（Ocrevus®、A型血友病治疗药物Hemlibra等），开发皮下注射制剂（PD-L1疗法Tecentriq）。

而另一方面的冲击似乎比想象中更猛烈一些，Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201）横空出世，在HER-2乳腺癌赛道势如破竹，直接“头对头”击败TDM-1。虽然罗氏在乳腺癌领域还有其它布局，但暂未有什么产品表现得十分亮眼，罗氏的辉煌正在逐渐成为过去式。

阿斯利康——DS-8201 & Akt两手抓

不仅如此，DS-8201甚至直击乳腺癌领域的“圣杯”—HER2低表达乳腺癌，一条T-DM1未曾征服的赛道。

当然，能让阿斯利康打出标题关键词“全方位重新定义乳腺癌治疗”的底气当然不止王牌DS-8201。阿斯利康选择全线出击，超40款在研新药中，除了HER2靶点和Trop-2靶向Dato-DXd，阿斯利康还布局了HER3等乳腺癌领域的潜在明星靶点，以及能够识别和优化治疗（HER2全表达谱）的潜在诊断工具。

图.阿斯利康管线布局

得一提的是，在小分子药物方面，阿斯利康不仅手握口服雌激素受体降解剂（SERD，针对占据患者总数70%的HER2阴性/HR阳性乳腺癌），更是布局了AKT抑制剂。

说起AKT抑制剂好像很陌生，PI3K是不是眼熟很多。【PI3K/Akt/mTOR信号通路】负责调控细胞生长、运动、代谢和血管生成，当这条通路被持续性激活时，将促进肿瘤的发展和对抗癌治疗的耐药机制形成。

如果把【PI3K/Akt/mTOR信号通路】看做一条高速公路，信号传递看作车流。在癌症患者体内，因为相关基因突变发生突变，AKT等收费闸口都无人值守，异常激活的信号传递始终畅通无阻，导致癌症细胞的疯长与转移。不过，利用AKT抑制剂能够把失控的部分车流拦截下来，但是【PI3K/Akt/mTOR信号通路】涉及生理过程广泛，全球范围内尚无一款AKT抑制剂获批上市。

目前，Perifosine 治疗多发性骨髓瘤（NCT01002248）和结直肠癌（NCT01097018）的 III期临床相继折戟；Ipatasertib 治疗去势抵抗性前列腺癌（NCT03072238）和 HR阳性/HER2 阴性乳腺癌（NCT03337724）同样取得阴性结果。此次Capivasertib治疗乳腺癌的III期临床（CAPItello-291）达到主要终点，阿斯利康极大可能率先抢滩AKT 抑制剂。

新闻热词—HER2低表达

图. 乳腺癌分型

乳腺癌的病理报告会包含ER（雌激素受体）、PR（孕激素受体）和HER-2（人类表皮生长因子受体2）这3个指标。目前依据HER-2、ER、PR和Ki-67这四项指标，将乳腺癌分为 Luminal A型、 Luminal B型、HER2过表达型和三阴型。

小贴士：Luminal型（均为HER-2阴性、ER阳性；PR相反；Ki-67=15%为分界值）

《HER2低表达乳腺癌临床诊疗共识（2022版）》将【HER2-低表达】定义为：IHC2+且ISH阴性或IHC1+。一项纳入5235例 I-III期 HER2阴性患者的研究显示，HR阳性患者中，HER2-低表达占比超50%，三阴性乳腺癌（TNBC）患者中占39%。

全面评价【HER2-低表达】的乳腺癌异质性的演变，有利于发掘更多能够从新型抗HER2靶向治疗中获益的人群。不过，对于【HER2-低表达】是否被划分为一个全新的生物学亚型，业界并未达成共识，处于谁也没说服谁的状态。关于【HER2-低表达】是否具有临床预后价值，多项真实世界的研究也是相互矛盾。

这些扑朔迷离并不会改变药企对于这一细分赛道的热情，需要注意的是，目前对于相关药物的研发必须明确以下两点：1）【HER2-低表达】在乳腺癌转移/复发/新辅助治疗中高度不稳定，NAC方案（紫杉醇序贯蒽环类）治疗前后的表达不一致率可达26%；2）【HER2-低表达】骨转移的发生率更高，脑转移发生率相对更低。

进行前瞻性布局时，药企应可能的将上述患者特征纳入药物设计和临床试验筛选的考量范围内。

三阳性乳腺癌（TPBC）——来曲唑“宝刀未老”

“国之利器”吡咯替尼——首个全口服免化疗方案

三阳性乳腺癌（TPBC）是指：孕激素受体阳性（PR+）激素受体阳性（HR+）和人类表皮生长因子受体阳性（HER2+）。这类特殊类型的乳腺癌似乎热度远不如一字之差的三阴性乳腺癌，同时因其独特的生物学和临床特征，对化疗、靶向治疗和内分泌治疗都具有敏感性，这条细分赛道显得有些拥挤。

细胞生长具有周期性，大致划分为间期和分裂期。CDK4/6的激活可促进视网膜母细胞瘤蛋白1得磷酸化，继而导致生长周期从G1期向S期发展（间期的细分阶段）。CDK4/6抑制剂能够抑制乳腺癌细胞中CDK4和CDK6激酶的活性，阻断Rb蛋白磷酸化，阻滞从G1期到S期的进程，联合小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）吡咯替尼和内分泌疗法，能够同时阻断HR和HER2信号通路的传导。

这项研究的意义不仅在于获得明确的临床疗效：30.4%（24例）的患者达到【乳房＋腋窝病理学完全缓解（tpCR）】，在出现不可抗力因素，比如新冠肺炎疫情，又比如因身体状态无法耐受静脉化疗的患者，全口服、免化疗方案具有不可比拟的优势，为居家自主给药提供条件，明显提升患者依从性，有利于乳腺癌全程管理的持续进行。

一些思考

 罗氏深耕二十多年，建立的乳腺癌适应症版图正在逐渐瓦解，究其根本是原于新技术持续更迭带来的“风云莫测”。攻擂者DS-8201横空出世，一时间风头无两，但是创新药的研发注定是残酷性，所有的胜利都是短暂的休战期，一众药企正在对着王座虎视眈眈。

鉴于目前对于实体瘤异质性的深入研究，如何鉴别HER2动态表达，以及开发出针对HER2表达不均匀乳腺癌的有效疗法应该是未来值得关注的研究重点。

参考文献——向上滑动阅览

1. Changfa Xia, Xuesi Dong, He Li, et al. Cancer statistics in China and United States, 2022: profiles,trends,and determinants[J]. Chin Med J (Engl). 2022 Feb 9;135(5):584-590.

2. 《HER2低表达乳腺癌临床诊疗共识》

3. 药企招股书

4. NCCN指南（2022版）https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf

5. Nico Hinz, Manfred Jücker. Distinct functions of AKT isoforms in breast cancer: a comprehensive review[J]. Cell Commun Signal. 2019 Nov 21;17(1):154.

6. Li Y et al. Front Oncol. 2022 Jan 17;11:774577.

7. Federica Miglietta, Gaia Griguolo, Michele Bottosso, et al. HER2-low-positive breast cancer: evolution from primary tumor to residual disease after neoadjuvant treatment[J]. NPJ Breast Cancer. 2022 May 20;8(1):66.  

8. Niu N, Qiu F, Xu Q, et al. A multicentre single arm phase 2 trial of neoadjuvant pyrotinib and letrozole plus dalpiciclib for triple-positive breast cancer. Nat Commun. 2022 Nov 17;13(1):7043.

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