最后以CAR-T先驱June采访时说到的话结尾:NK细胞疗法得益于出色的安全性极高的应用前景,他们在体内存活时间很短,它们发挥了作用后便死亡了。
1. from hero to zero
2. 技术叠加打造的PIPELINE
3. 临床表现
4. 一些讨论
1 from hero to zero
NK细胞疗法明星公司FATE与强生结束合作后,砍到数条iPSC-NK细胞项目并裁掉了40%的员工,将现金跑道延长至2025年。
FATE昔日华丽的NK细胞治疗管线如今仅剩3款产品苦苦支撑,两款被寄予厚望对标CD19 CAR-T的NK疗法FT516、FT595均被移除,反留下一款iPSC衍生的CD19 CAR-T疗法,对于NK先驱来说不免有些唏嘘。
图1 2021年与2023年Fate管线对比(来源:Fate官网、公开资料)
2 技术叠加打造的PIPELINE
先简单看一下FATE管线中iPSC衍生NK细胞疗法组合,公司通过叠加不同的技术改造(表达CAR、工程化CD16、IL15RF,CD38敲除)实现产品迭代“升级”:从初代未修饰iPSC-NK(iNK)FT500,发展到1-3种改造修饰“升级版”iNK项目如FT516、FT596,再升级至4种修饰的“顶配版”iNK项目如FT576、FT536。
图2 Fate iPSC-NK管线、MM产品FT538\576结构示意图(来源:Fate官网)
以及最新公告中提及将积极推进的第二代CD19 CAR-NK细胞疗法,该产品包含5种新编辑修饰,可称之为“顶配plus版”NK疗法。
3 临床表现
FATE的通过层层技术叠加打造出来的管线产品,也在临床开发中逐一被证实疗效欠佳。最初FT500在21年初被终止开发,以及撑起公司2021年初巅峰市值的两款iNK产品FT516、FT596,在2021年底披露的数据疗效欠佳后,临床推进也变得缓慢,2022年几乎没有再披露任何新的临床数据。
图3 FATE iPSC衍生细胞治疗管线整理,蓝色继续开发的项目(来源:FATE、Evaluate,丰硕创投整理)
2022年FATE在上述两款核心产品推进困难后,积极转向推进其他早期项目。其中,FT576、FT819两款产品披露了初步临床结果(2022ASH),也是目前FATE仍继续开发的两条管线。
其中BCMA CAR-NK疗法FT576,在单用或联合CD38单抗用于治疗r/r MM中疗效都差强人意,所有9例患者中只有2例最高实现PR。
图4 BCMA CAR-NK疗法FT576治疗r/r MM临床结果(来源:FATE官网)
iPSC衍生的CD19 CAR-T疗法FT819治疗侵袭性LBCL中,可评估患者太少初步疗效也只能用“平平淡淡”形容。
图5 CD19 CAR-NK疗法FT819治疗r/r MM临床结果(来源:FATE官网)
以上两条管线初期疗效欠佳,FATE仍决定继续开发,其中也有迫于无奈。此次FATE砍掉的管线主要有,早期数据不佳临床推进缓慢的淋巴瘤治疗iNK疗法,以及风险较高的临床前项目。在砍掉多个“升级版”iNK产品留下“顶配版”FT576属于择优之举;同时在多个iPSC衍生的NK细胞疗法相继受挫后,押注iPSC衍生的T细胞FT819是为另寻突破。另外,FATE兜底的5种技术编辑的二代CAR-NK,预计2023年递交IND。
4 一些讨论
NK疗法或者说细胞疗法都尚处于摸石头过河的阶段:出于临床增强疗效或减轻副作用等不同目的,有科学依据地对细胞进行编辑或修饰,同时期望通过叠加更多的编辑改造来赋予细胞产品更好的功能似乎符合逻辑。的确,经过不同编辑改造细胞产品能够在临床前药效评价中展示出增强的肿瘤杀伤作用,但在临床应用中影响因素众多,并非技术叠加越多便能实现疗效增强。
如今看来,FATE在NK领域上的探索似乎成了一场没有通过临床考验的炫技表演。即便公司表示未来将专注于推进下一代5种编辑修饰的CAR-NK疗法,但投资者们已经很难再相信多加1种编辑改造,能够改善FATE NK疗法在临床上的表现。
要实现NK细胞疗法的临床应用,不单只有叠加多重编辑改造增强细胞自身作用,换种思路或许就会柳暗花明。值得借鉴的公司有:Affimed利用未经过编辑改造NK细胞联合CD30/CD16A双抗,在30例CD30阳性复发难治淋巴瘤患者中实现了ORR=97%、CR=63%出色疗效。Immunitybio选用经两种编辑改造NK细胞(CD16、PD-L1 CAR)联合自研的IL-15超级激动剂复合物N-803用于晚期胰腺癌的治疗,目前已经进入2期临床研究;以及未经修饰在体外特殊培养的NK细胞联合N-803用于实体瘤治疗。
NK细胞来源似乎也是一个问题,FATE选用iPSC来源,而Affimed选用脐带血NK细胞,Immunitybio选用NK-92细胞系,其他来源还包括健康供体的外周血。其中iPSC的生产工艺较复杂,从获取材料、重编程到扩增、分化再到检测、储存,在生产制造过程中引入了更大的不确定性。
最后以CAR-T先驱June采访时说到的话结尾:NK细胞疗法得益于出色的安全性极高的应用前景,他们在体内存活时间很短,它们发挥了作用后便死亡了。NK疗法要发挥更实际的临床应用,更适合作为桥接治疗用于患者接受骨髓移植、生物制剂或者自体细胞治疗等需要耗费时间的精准疗法之前(即联合治疗),或许我们未来将看到T细胞和NK细胞的组合疗法。
参考资料
CAR-T pioneer Carl June on founding startups and cell therapy's next act
声明:以上内容仅供参考,不构成投资建议。
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