自身免疫性脑炎的睡眠障碍

睡眠是神经中枢的复杂功能。睡眠在许多神经系统疾病中发生改变，如帕金森病、致死性家族性失眠或阿尔茨海默病。中枢神经系统的许多抗体相关疾病也会发生睡眠障碍，又称自身免疫性脑炎，但这些疾病很少受到关注。自身免疫性脑炎的睡眠障碍通常较严重，并持续超过疾病的急性期，影响恢复的过程和生活质量。因此，及时识别和充分管理睡眠症状可能不仅有助于诊断自身免疫性脑炎，而且有助于加速总体恢复。

在学习问诊过程中，当考虑定性有变性病或脑炎时，多问一下患者睡眠情况的变化！

所有类型的睡眠障碍均可发生在自身免疫性脑炎中——例如失眠、异态睡眠、睡眠过度和睡眠呼吸障碍。

一 自免脑患者睡眠障碍类型：

失眠

失眠是一个广义术语，指任何启动或维持睡眠的困难。相关信息包括主要睡眠事件（通常为夜间）的时间、规律性和持续时间、入睡潜伏期、睡眠中断次数、原因和持续时间以及早晨觉醒的时间和类型。患者可以记录睡眠-觉醒日记。自身免疫性脑炎相关失眠（例如，抗NMDA受体、抗Caspr2抗体，偶尔抗LGI1脑炎抗体）通常为急性和重度，伴数天或数周睡眠减少或睡眠缺失，通常与幻觉或异常行为相关。

睡眠期间的异态睡眠和睡眠运动障碍

自身免疫性脑炎患者夜间运动和行为的鉴别诊断是复杂的，从随意运动到异态睡眠、幻觉或癫痫发作。癫痫发作通常有刻板的表现，有利于识别。对于其余症状（即异常运动或行为），眼睛状态和行为类型提供了重要的临床线索。

睁眼是觉醒的无可辩驳的指标，因此睁眼时表现出的行为或发声最有可能是清醒时的幻觉，而不是异态睡眠。幻觉在抗NMDA受体脑炎患者中常见。相反，在抗IgLON5疾病患者（幻觉罕见）中，异常行为期间眼睛保持闭合。

自身免疫性脑炎的不自主运动和行为可分为四组。

1.不规则的身体或肢体抽搐，或在睡眠中（在夜间的任何睡眠阶段和时期）出现周期性的肢体运动，是抗IgLON5病的典型表现，也见于抗DPPX脑炎患者。

2.复杂的、有目的的非暴力运动，闭上眼睛，似乎操纵假想的物体和模仿白天活动（例如进食、缝纫）是抗IgLON5疾病和Morvan综合征的特征（也报告睁开眼睛，难以与幻觉区分）。

3.强烈、更暴力、抖动的梦境演绎动作，伴有发声（喃喃自语、说话、喊叫），提示REM睡眠行为障碍，可见于几种不同的自身免疫性脑炎（例如，抗LGI1、抗Caspr2、抗IgLON5、抗Ma2）。

4.抗NMDA受体脑炎发生意识模糊觉醒，患者突然从睡眠中醒来，睁开眼睛，环顾四周定向障碍，坐起或说话。

与传统的异态睡眠相比，自身免疫性脑炎相关的异态睡眠经常持续很长时间（持续数分钟或数小时），在整个夜晚多次或多个夜晚中复发。

睡眠呼吸障碍

自身免疫性脑炎患者睡眠时呼吸可发生严重改变。抗IgLON5疾病患者的阻塞性睡眠呼吸暂停经常是由喉阻塞伴相关喘鸣引起的，这与产生打鼾的常规咽阻塞不同。喘鸣和打鼾这两个问题可能一致，并且都可能对持续气道正压通气(CPAP)治疗有反应，使他们的识别进一步复杂化。然而，正确的诊断很重要，因为喘鸣通常提示脑干损伤，并与猝死风险增加相关（例如，在多系统萎缩中）。脑干功能障碍也会产生中枢性通气不足综合征，如抗Hu脑炎。

嗜睡和其他白天症状

嗜睡和白天过度嗜睡是两种不同形式的嗜睡，有时同时存在。睡眠过度是指过度需要睡眠（每天超过10 h），而白天过度嗜睡是指在放松的情况下不能保持清醒和警觉，在极端情况下意外进入睡眠（睡眠发作）。在自身免疫性脑炎患者中，嗜睡通常被漏报，Epworth嗜睡量表可用于检测和定量。在嗜睡患者中，临床医生应积极寻找猝倒。猝倒几乎是催乳素缺乏性发作性睡病的特异病症（原发性或继发性，如抗Ma2脑炎），其特征为累及面部、颈部或腿部（屈膝）的突然双侧肌张力丧失（意识保留），伴或不伴手臂受累，通常由强烈情绪触发，尤其是与喜乐有关的积极情绪。

二 自免脑睡眠障碍特点

有证据表明，睡眠障碍的频率、类型和强度因特异性自身免疫性脑炎而异，最有可能是抗体或相关免疫反应对其特异性靶点影响的表现。根据抗体是否靶向细胞表面抗原（在这种情况下，抗体具有直接致病性）或细胞内抗原（在这种情况下，抗体是免疫机制的生物标志物，可能由细胞毒性T细胞介导致病性），已经确定了不同的疾病机制。这些细胞介导的机制引起特定脑区的神经元丢失，这些脑区因综合征而异，常能追踪睡眠功能障碍的病理生理机制，如下丘脑病变引起抗Ma2脑炎患者发作性睡病，或脑干损害引起抗Hu脑炎患者中枢性通气不足。细胞表面抗体如何引起睡眠功能障碍的确切机制尚不清楚。这些抗体的致病性已在使用培养神经元和动物模型的实验研究中得到证实。

抗NMDA受体脑炎 

抗NMDA受体脑炎通常影响儿童和年轻成人（主要为女性），其特征为急性发作的神经和精神症状，包括精神行为异常、激越、癫痫发作、异常运动、意识水平降低和自主神经异常。患者通常在免疫治疗和肿瘤切除后恢复，但通常需要数月甚至数年。

抗NMDA受体脑炎患者的临床经验表明，睡眠障碍很常见，但其缺乏特异性。18例抗NMDA受体脑炎患者队列中专门阐述了睡眠功能，发现所有患者均有重要改变。在疾病发作时，高达90%的患者有失眠，有时发生在任何其他症状之前（甚至在数周之前）。发病高峰期，数天或数周睡眠时间和睡眠需求严重减少，但无日间嗜睡。在恢复过程中，睡眠模式发生改变，患者过渡到睡眠过度期，夜间和日间睡眠增加。相关的行为异常，如食欲亢进症（有时伴有夜间进食发作）、性欲亢进行为、情感淡漠或易激惹很常见，与Kleine-Levin综合征相似，但未观察到周期性复发。尽管睡眠结构正常，但恢复期的V-PSG记录显示三分之一的患者出现意识模糊觉醒，既往无NREM睡眠异态睡眠史，表明与脑炎直接相关。尚不清楚意识模糊觉醒是否仅限于恢复期或在急性期已经发生的过程中残留。

抗NMDA受体脑炎患者睡眠障碍的两阶段演变

急性和严重失眠形成了疾病初始表现的一部分，且常先于其他症状出现。失眠在入院的前几天持续存在，在疾病高峰期，对催眠药物无反应。在可能持续数周的疾病急性期后，睡眠模式发生进行性转变，大多数患者发生睡眠过度，每日睡眠超过10h，白天小睡时间长与行为症状相关（例如，食欲亢进和性欲亢进）有时类似Kleine-Levin综合征（尽管无复发-缓解特征）。总体而言，尽管逐渐减量或停用镇静药物，但睡眠过度可持续数月（罕见数年），并与疾病的恢复期重叠。在此阶段，患者在睡眠时可有意识模糊的觉醒：突然睁开眼睛，凝视或环视定向障碍或受惊；常坐起或说话，此后恢复正常睡眠。多导睡眠监测片段显示正常的NREM N3睡眠（左）突然被觉醒中断（绿色箭头），伴持续性额叶高电压δ脑电活动和肌电图活动增加（表明运动）。

病程中由失眠转变为睡眠过多，符合该病活动期（炎症改变最突出时）临床特征（以精神病阳性症状、运动障碍、和自主神经功能障碍）与恢复期观察到的特征不同（以阴性症状和执行功能障碍为主）。

抗LGI1边缘叶脑炎

大多数具有LGI1抗体的患者很少与肿瘤相关，中位年龄60岁。症状遵循时间顺序，表现为面臂肌张力障碍发作（30-50%的患者）、局灶性非运动性发作和不能形成记忆，随后出现认知障碍、行为症状和强直阵挛性发作。较少见的是，患者可能发生Morvan综合征伴或不伴Caspr2抗体，或孤立性癫痫发作。关于抗LGI1边缘性脑炎患者睡眠的信息较少，但失眠似乎普遍存在（45-65%的患者），有时是严重的，在病程相对早期出现，并且经常伴有白天过度嗜睡。 REM睡眠行为障碍常见于疾病的急性期；免疫疗法通常可解决REM睡眠行为障碍并改善睡眠模式，但至少20%的患者在此后数月仍存在轻度失眠和感知睡眠质量差。

Caspr2抗体和Morvan综合征

Caspr2抗体与有髓周围神经近结侧区和许多脑区的神经元反应，导致不同的临床表型包括神经肌强直、边缘叶脑炎、Morvan综合征和小脑症状。约20%的Caspr2抗体患者（50%的Morvan综合征患者）有胸腺瘤。免疫治疗的反应通常良好，尽管可能发生复发。自1890年以来描述了586例Morvan综合征。该疾病的特征为合并周围神经过度兴奋（神经肌强直和神经性疼痛）、重度失眠、自主神经功能障碍（多汗、体温过高、心血管不稳定、尿失禁和勃起功能障碍）、脑病伴意识模糊以及白天和夜间频繁的幻视。尽管最初认为与电压门控钾通道抗体相关，但后来的证据显示，约80%的Morvan综合征患者有Caspr2抗体，有时同时存在LGI1抗体。

失眠影响高达90%的Morvan综合征患者，是一种早期症状。部分患者发展为一种复杂的障碍，部分性失眠演变（数周或数月）为完全不能启动和维持睡眠，24 h内有严重的自主神经和运动过度激活（agrypnia excitata）。患者经常发生的目的性行为，表现为日常生活活动（例如进食、穿衣、梳头、完成工作相关任务和说话），闭眼或睁眼，为睡眠伴梦境演绎。

agrypnia excitata一词是用来描述致死性家族性失眠患者的睡眠障碍。这些患者在觉醒和睡眠（亚觉醒）之间的状态持续较长时间，正常清醒α节律减慢，缺乏NREM睡眠标志物（即纺锤波、K-复合波和高电压δ减慢），并存在散布的短REM睡眠期（无肌电图肌张力缺乏），伴有有目的行为发作。agrypnia excitata的概念后来扩展到Morvan综合征，其中观察到一些相似之处。

无论使用何种术语，发生严重的急性发作性失眠、大量出汗和24 h运动过度激活伴模拟日常生活活动的做梦或幻觉样发作的患者均应考虑Morvan综合征，尤其是合并神经肌强直时。应检查这些患者是否存在Caspr2抗体，并进行肿瘤筛查，尤其是胸腺瘤。

DPPX脑炎

对于DPPX脑炎，抗DPPX抗体与CNS过度兴奋相关，表现为肌阵挛、震颤、认知功能障碍和癫痫发作，也经常伴有前驱腹泻和明显的体重减轻。长期症状进展通常导致诊断延迟。大多数患者对免疫治疗有反应，症状完全或部分消退。异态睡眠似乎经常发生，但现有的数据很少。例如，REM睡眠行为障碍、异态睡眠、模糊睡眠、抽搐和痉挛被提及，但没有进一步的细节。总体而言，睡眠功能障碍在该疾病中可能很重要，但需要在更多患者中进行系统评估。

抗AMPA受体脑炎

AMPA受体抗体引起边缘叶脑炎，约40%的患者有边缘外症状。少数患者表现为急进性痴呆或精神病。在70%的患者中发现了基础肿瘤，主要是小细胞肺癌、胸腺瘤或妇科癌症，通常同时存在神经元抗体，并且治疗反应比其他自身免疫性脑炎差。发病时，失眠是最常报告的睡眠症状。失眠和睡眠过度也发生在恢复期间。

抗IgLON5疾病

抗IgLON5疾病的特征是与脑干功能障碍和步态不稳定相关的复杂睡眠障碍，从50-60岁开始，与癌症无关。这些核心表现存在于约70%的患者中。已经描述了不同的表型：

(1)失眠、异态睡眠和睡眠呼吸障碍；

(2)延髓综合征：吞咽困难、构音障碍和呼吸衰竭发作（与喉阻塞或中枢性通气不足有关）；

(3)进行性核上性麻痹样综合征：步态不稳和凝视麻痹；

(4)认知功能下降，常伴有舞蹈病；

(5)周围神经系统表现，使人联想到运动神经元病或周围神经过度兴奋；

(6)小脑综合征伴震颤。

抗IgLON5疾病的病理生理学是目前耐人寻味的，它与提示自身免疫的特征相关（例如，引起细胞表面IgLON5不可逆减少的自身抗体，以及与等位基因DRB1*1001和DQB1*0501紧密的HLA联系），但病理结果通常提示神经退行性变。这些发现包括神经元丢失和磷酸化tau蛋白沉积，主要涉及下丘脑、脑干背侧和髓质，这些部位存在中心和核团，参与NREM睡眠启动（面旁区）、REM睡眠肌张力缺乏（延髓腹侧）或呼吸和声带运动控制（疑核），因此，为大多数睡眠表现提供了合理的解释。

这种疾病是罕见的，相对未知，并且经常进展缓慢（数月或数年），这可能导致诊断延迟，这可以解释为什么免疫治疗不如抗体介导的脑炎有效。抗IgLON5疾病中的睡眠障碍是如此独特，以至于导致了该疾病的发现，并且当与上述呈现的表型结合时，也足够与众不同而显而易见。70%的患者可能主诉失眠伴破碎的睡眠和白天过度嗜睡。同床伴侣还报告了睡眠期间目睹的睡眠呼吸暂停、喉喘鸣和异常行为，包括频繁发声和各种运动活动，从简单的抖动运动到复杂的目的性行为。

大多数患者会发生阻塞性睡眠呼吸暂停，许多患者伴有夜间喉鸣。这两种症状对CPAP治疗均有反应，日间嗜睡也有所改善。然而，随着疾病进展，患者可能需要更强化的治疗，最终需要气管造口术和机械通气。半数患者可突然死亡，常在睡眠中死亡，提示涉及呼吸或心脏原因。1例患者在高剂量静脉注射类固醇后NREM睡眠改善（持续存在呼吸暂停和REM睡眠行为障碍），但在仍接受免疫治疗的同时，3个月后NREM睡眠异常再次出现。

视神经脊髓炎谱系障碍和水通道蛋白4抗体

继发性发作性睡病是视神经脊髓炎谱系障碍的核心临床特征之一，伴有累及下丘脑或第三脑室室管膜周围表面的典型MRI病变，以及急性下丘脑综合征的其他表现（例如，低血压、心律失常、体温失调、抗利尿激素分泌异常综合征或内分泌失衡）。几乎所有报告的发作性睡病病例均为日本女性，伴有常与睡眠发作相关的重度急性发作性睡眠过度（每日睡眠时间长达16h），但无猝倒、睡前幻觉或睡眠麻痹。尽管没有猝倒，但CSF下视丘分泌素浓度较低，和多次睡眠潜伏期试验显示平均睡眠潜伏期和入睡REM期较短，符合发作性睡病的标准。免疫治疗通常可解决嗜睡，使下视丘分泌素浓度恢复正常。

总结：

睡眠障碍是自身免疫性脑炎的重要组成部分，具有相关的临床意义；因此，应认识到它们。睡眠症状背后的神经机制可能是多样的，跨越局部病变和更全面的睡眠中心功能障碍。需要对自身免疫性脑炎患者的睡眠障碍进行系统和统一的临床评估，以收集多中心数据，并确定每种类型自身免疫性脑炎的真实患病率和独特特征。

收获：

1. 考虑免疫介导的疾病或变性病（当然，这样是基础），多问睡眠情况！尤其是睡眠的改变。就好像AQP4多问问瘙痒，虽然有些症状不那么特异，但这是细节支持点哦，主任们最喜欢找细节，比较，大的东西大家都能看出来。

2. 有睡眠障碍的患者看核磁多看看脑干（如RBD看看脑桥）、下丘脑、V3周围等；

3. 喘鸣很重要！MSA和IgLON5，且定位于脑干，不同于打鼾。

4. 自主神经和睡眠有什么关系呢？中枢是不是很靠近？因此，有其一症状，多问一下另一个症状。

5. 继续看球吧！