科研丨西安交大＆托莱多大学: 普拉梭菌通过丁酸盐-肾GPR43轴减轻慢性肾脏病(国人佳作)

编译：微科盟溧阳，编辑：微科盟居居、江舜尧。

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导读  

尽管有可用的临床治疗策略，慢性肾脏病(CKD)与全球范围内的严重发病率和死亡率相关，这需要新的解决方案。据报道，CKD中宿主-微生物相互作用与普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)的减少有关。然而，关于F. prausnitzii是否以及如何作为益生菌用于治疗CKD的机制尚不清楚。本研究评估了2个独立CKD群体的微生物组成，以寻找潜在的益生菌。研究了在小鼠CKD模型中补充这种益生菌是否可以通过抑制肾脏炎症、改善肠道通透性和肾功能来恢复肠道-肾脏稳态。还研究了益生菌诱导的有益结果的分子机制。结果表明，在西方(n=283)和东方(n=75)人群的CKD患者中观察到F. prausnitzii显著减少。补充F. prausnitzii可缓解CKD小鼠肾功能障碍、肾脏炎症，并降低各种尿毒症毒素的血清水平。这些与肠道微生物和肠道完整性的改善有关。此外，本研究证明了F. prausnitzii衍生的丁酸通过GPR-43(G蛋白偶联受体)发挥有益作用。本研究通过小鼠CKD模型发现了F. prausnitzii在CKD患者肾功能恢复中的一种新的有益作用，部分归因于丁酸盐介导的GPR-43信号传导。该研究为开发F. prausnitzii治疗CKD的潜力提供了必要的基础。  

论文ID

原名：Faecalibacterium prausnitzii Attenuates CKD via Butyrate-Renal GPR43 Axis

译名：普拉梭菌通过丁酸盐-肾GPR43轴减轻慢性肾脏病

期刊：Circulation Research

IF：23.213

发表时间：2022.10

通讯作者：李宏宝，康玉明，Bina Joe，Tao Yang

通讯作者单位：西安交通大学基础医学院；美国托莱多大学

DOI号：10.1161/CIRCRESAHA.122.320184  

实验设计

结果

1 美国CKD患者Faecalibacterium减少

利用DESeq2分析比较了美国肠道项目(Redbiom)中283名CKD患者和294名非CKD患者的肠道微生物组成。结果表明，CKD与非CKD组有两个代表性细菌属不同。Faecalibacterium在非CKD组中富集(图1A)，Bacteroides在CKD组中富集(图1B)。

图1 美国肠道项目和中国慢性肾脏病(CKD)人群中Faecalibacterium减少。

美国肠道项目非CKD组(n=294)和CKD组(n=283) Faecalibacterium(A)和Bacteroides(图B)丰度比较；中国人粪便微生物群中Faecalibacterium(A)和Bacteroides(B)丰度的比较，对照组(n=30)，CKD组(n=32)，CKD合并高血压组(CKD-HTN，n=43)。(E)对照组、CKD组和CKD-HTN组Firmicutes与Bacteroides比值(F/B)增加；(F)观察到的特征减少；(G) Chao1丰度；(H) Shannon多样性指数。P值通过单因素方差分析确定。

2 中国CKD患者肠道微生物失调，Faecalibacterium减少

为了检验CKD患者肠道中Faecalibacterium丰度降低是否是独立于个体间差异的一致性特征，我们对105名中国受试者进行了微生物分析，其中包括30名健康志愿者，32例临床诊断为无高血压的CKD患者和43名患有高血压的CKD患者(CKD-HTN)。

通过DESeq2分析比较各组间的微生物差异。结果一致表明，Faecalibacterium属在健康对照组中富集，而在CKD-HTN组中显著减少(图1C)。与对照组相比，还观察到CKD和CKD-HTN组中Bacteroides的丰度增加(图1D)。此外，CKD-HTN患者与健康对照组相比有更高的F/B(Firmicutes/Bacteroidetes)比值(图1E)，这是肠道微生物失调的一个特征。同时，CKD和CKD-HTN组的α多样性均低于健康对照组(图1F-H)。

3 Faecalibacterium与CKD相关临床特征呈负相关

为了研究肠道菌群的改变是否与CKD的临床特征相关，通过Spearman相关性系数评估了多种细菌种类丰度与收缩压、舒张压、血尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、尿酸、估算的肾小球滤过率、总胆固醇、甘油三酯、HDL(高密度脂蛋白)以及LDL(低密度脂蛋白)之间的关系。结果表明，Faecalibacterium是唯一与尿酸、BUN、Scr和LDL呈负相关的细菌属，而与肾小球滤过率、总胆固醇和HDL呈正相关(图2A)。这表明Faecalibacterium与肾功能密切相关。

图2 三组差异属与临床特征的相关性分析。

A，对照组(n=30)、CKD组(n=32)和CKD-HTN组(n=43)差异菌属丰度与不同临床特征的Spearman相关性分析。相关系数由橙色(正相关)到蓝色(负相关)的颜色梯度表示。CKD-HTN组(n=30)患者血清中氧化三甲胺(TMAO；B)和脂多糖(LPS；C)水平高于对照组(n=20)和CKD组(n=22)。CKD-HTN组患者血清丁酸(D)、乙酸(E)和丙酸(F)水平低于对照组。数据以平均值±SD表示。

4 CKD患者血清中SCFAs减少，脂多糖和TMAO增加

由于肠-肾轴在高血压和CKD中的重要作用，我们研究了几种细菌代谢物的血清水平。TMAO是一种由膳食磷脂酰胆碱或肉碱通过肠道微生物代谢产生的分子，在CKD-HTN组中显著高于CKD和对照组(图2B)。脂多糖水平在CKD-HT组中最高(图2C)。Faecalibacterium产生的主要代谢物丁酸在CKD和CKD-HTN中含量降低(图2D)。此外，CKD和CKD-HTN组中乙酸水平降低(图2E)。与对照组相比，CKD-HTN组中丙酸含量较少(图2F)。

5 F. prausnitzii改善CKD小鼠的肾功能障碍和纤维化

健康对照组中Faecalibacterium富集(图1)，其与CKD患者临床特征存在很强的相关性，因此假设补充Faecalibacterium中唯一的物种F. prausnitzii可以改善啮齿动物CKD模型中相关的病理生理变化。因此，我们通过5/6 Nx手术诱导小鼠CKD，然后每周用200 μL的2×108 CFU的F. prausnitzii或PBS缓冲液灌胃3次，持续16周(图3A)。与假手术组相比，CKD组的BUN(图3B)和Scr(图3C)水平升高。补充F. prausnitzii减少了CKD小鼠的BUN和Scr水平(图3B和3C)。天狼星红和Masson三色法染色结果也表明，与CKD组相比，F. prausnitzii治疗缓解了CKD的病理进展，表现为肾间质中的肾纤维化(图3D至3G)、肾损伤和肾小管损伤减轻(图3H和3I)。为了验证F. prausnitzii对肾纤维化和损伤的改善作用，对肾纤维化因子COL1A1(I型胶原蛋白α1)、FN(纤维连接蛋白)和α-SMA(平滑肌肌动蛋白)进行染色，结果发现与CKD组相比，CKD+F. prausnitzii组的COL1A1(图3J和3K)、FN(图3L和3M)和α-SMA阳性区域显著减少(图3N和3O)。

免疫组化染色结果也一致显示，CKD组COL1A1、FN和αSMA的表达水平较高。F. prausnitzii处理显著降低编码α-SMA(Acta2)和FN(Fn1)基因的表达，但不降低COL1A1的表达。

图3 F. prausnitzii(FP)可改善慢性肾脏病(CKD)小鼠的肾功能障碍和纤维化。

(A) FP治疗5/6Nx诱导的CKD小鼠的方案示意图。与CKD组相比，FP处理后血尿素氮(BUN；B)和血清肌酐(Scr；C)水平显著降低；(D)肾间质Masson三色染色的代表性图像；(E)各组纤维化区的定量分析；(F)天狼星红染色显示肾间质纤维化；(G)各组天狼星红染色面积的定量分析；(H) PAS染色显示肾损伤；(I)各组肾小管损伤评分；(J)各组COL1A1(I型胶原蛋白α1)代表性免疫组化图(比例尺=100 μm)；(K)各组COL1A1阳性染色面积的定量分析；(L)各组FN(纤维连接蛋白)免疫组化图(比例尺=100 μm)；(M)各组FN阳性染色面积的定量分析；(N)各组α-SMA(α-平滑肌肌动蛋白)的免疫组化图(比例尺=100 μm)；(O)各组α-SMA阳性染色面积的定量分析。数据以平均值±SD表示。

6 F. prausnitzii缓解CKD小鼠肾巨噬细胞浸润和炎症

接下来研究了肾脏的炎症状态。通过F4/80阳性染色观察到，CKD小鼠巨噬细胞的肾浸润增加。F4/80阳性染色减少表明，补充F. prausnitzii改善了巨噬细胞浸润(图4A和4B)。与此一致，F. prausnitzii可部分改善5/6Nx诱导的CKD小鼠肾皮质中Mcpt1、Il1b和Il6 mRNA水平的上调(图4C至4E)。

图4 F. prausnitzii(FP)可减轻CKD小鼠的肾巨噬细胞浸润和炎症。

(A)不同组中F4/80的代表性免疫组化图(比例尺=100 μm)。5/6Nx诱导的CKD小鼠与假手术小鼠相比，F4/80阳性表达显著增加，经FP处理后有所改善。(B)不同组F4/80阳性染色面积的定量分析。实时RT-PCR检测FP处理对不同组Mcpt1(C)、Il1b(D)和Il6(E)基因表达水平的影响。每组n=6，数据以平均值±SD表示。

7 F. prausnitzii减少CKD小鼠的循环尿毒症毒素

为了证明F. prausnitzii治疗是否改善了CKD小鼠的循环尿毒症毒素水平，我们检测了血浆中3种微生物产生的毒素(PCS、IS和TMAO)和3种非微生物产生的尿毒症毒素(非对称性二甲基精氨酸、对称二甲基精氨酸和胍基琥珀酸)的水平。与假手术组相比，CKD组血浆中6种毒素水平均升高(图5A至5F)。F. prausnitzii处理显著降低了血浆中PCS、TMAO和胍基琥珀酸的水平(图5A、5C和5F)，但对IS、非对称性二甲基精氨酸和对称二甲基精氨酸水平没有显著影响(图5B、5D和5E)。

图5 F. prausnitzii(FP)可降低CKD小鼠的循环尿毒症毒素。

血清中微生物源性尿毒症毒素水平的比较：硫酸对甲酚(A)、硫酸吲哚酚(B)和氧化三甲胺(TMAO；C)。血浆微生物非依赖性尿毒症毒素水平的比较：非对称性二甲基精氨酸(ADMA；D)、对称二甲基精胺酸(SDMA；E)和胍基琥珀酸(GSA；F)。每组n=6，数据以平均值±SD表示。

8 F. prausnitzii改变CKD小鼠肠道微生物组成

接下来，我们验证了F. prausnitzii 处理的有益效果是否是通过改变CKD相关的肠道微生物群来实现的。与假手术组相比，CKD组小鼠的Shannon多样性降低，但观察到的特征和Shannon多样性的变化并不显著。F. prausnitzii干预显著增加了观察特征数、Chao 1丰富度和Shannon多样性。在主坐标分析中形成了4个聚类，每个聚类代表一个组。CKD组与假手术组具有统计学差异(ANOSIM，R=0.802；P=0.003)。对CKD组进行F. prausnitzii干预显著改变了微生物群，并将其与CKD组区分(ANOSIM，R=0.704；P=0.002)。在属水平上，与对照组相比，CKD组中Desulfovibrio和Collinsella丰度更高，而Faecalibacterium和Roseburia丰度较低。补充F. prausnitzii降低了CKD小鼠肠道中Desulfovibrio和Collinsella的平均丰度，增加了Faecalibacterium和Roseburia平均丰度。这表明F. prausnitzii改变了小鼠肠道菌群的多样性和稳态。

9 F. prausnitzii改善CKD小鼠肠道炎症和通透性

肠道炎症的增加和屏障损伤是CKD的发病机制之一。因此，我们研究了补充F. prausnitzii对肠道炎症和通透性的影响。与假手术组相比，CKD组近端结肠Mcpt1、Il6、Il1b、Tlr2和Tlr4基因表达增加。F. prausnitzii干预降低了CKD+F. prausnitzii组小鼠近端结肠中Mcpt1、Il6和Tlr2水平。对于肠道通透性，异硫氰酸荧光素(FITC)-葡聚糖灌胃小鼠后检测其在血浆中的水平，并用ELISA检测血浆中I-FABP(肠脂肪酸结合蛋白)水平。结果表明，近端结肠中Tjp1(紧密连接蛋白1)和Cldn4(claudin 4)的mRNA水平在CKD组中显著低于对照组。F. prausnitzii干预恢复了Tjp1和Cldn4的表达，同时CKD小鼠血浆中FITC-葡聚糖和I-FABP水平均升高。

10 F. prausnitzii对CKD小鼠血浆和粪便中SCFAs产生的影响

F. prausnitzii 是产丁酸菌，为了阐明F. prausnitzii对肾脏保护作用的潜在机制，我们分析了4组小鼠的SCFAs水平。与假手术组相比，CKD小鼠粪便和血浆中丁酸含量较低。补充F. prausnitzii增加了粪便和血浆中丁酸水平，对乙酸和丙酸含量没有影响。这些结果以及菌群变化表明丁酸含量的增加可能是F. prausnitzii肾脏保护作用的主要机制。

11 F. prausnitzii增加CKD小鼠中GPR-43的表达

为了进一步研究F. prausnitzii是否通过丁酸介导对肾脏的保护，我们探究了丁酸受体GPR-43、GPR-109A和GPR-41的表达。CKD小鼠中GPR-43基因表达水平较低，补充F. prausnitzii恢复了GPR-43基因表达，这表明F. prausnitzii对肾脏的保护作用可能是通过产生丁酸并与其受体GPR-43结合来实现。免疫组织化学染色显示，在CKD小鼠和CKD患者中，GPR-43在肾小管上皮细胞和肾脏足细胞中表达一致。免疫荧光染色还显示AQP-3(水通道蛋白3；肾小管上皮细胞标记物)和WT-1阳性细胞表达GPR-43。

12 F. prausnitzii通过丁酸-GPR-43途径减轻肾脏炎症

由于肾脏炎症是CKD不同阶段的标志，我们在肾小管上皮细胞TCMK-1和肾脏足细胞MPC-5中建立了脂多糖诱导的炎症体外模型，探究F. prausnitzii是否具有抗炎作用(图6A)。在这两种细胞系中，我们证实了F. prausnitzii和丁酸钠上清液抑制了由脂多糖诱导的促炎Il1b和Il6的过表达(图6A)。为了证明GPR-43在F. prausnitzii和丁酸介导的肾炎症抑制中的作用，使用siRNA敲除GPR-43，并在TCMK-1和MPC-5中通过免疫印迹试验进行证实(图6B和6C)。GPR-43敲除阻断了脂多糖处理的TCMK-1和MPC-5细胞中F. prausnitzii介导的Il1b和Il6 mRNA水平下调(图6D，6E)。

图6 F. prausnitzii(FP)通过丁酸-GPR(G蛋白偶联受体)-43途径减轻肾脏炎症。

(A)脂多糖(LPS)诱导的肾脏足细胞(MPC-5)和肾小管上皮细胞(TCMK-1)中Il1b和Il6表达的增加被FP上清液和丁酸钠抑制。用siRNA敲除TCMK-1(B)和MPC-5(C)细胞中的GPR-43；敲除GPR-43阻断了FP和丁酸钠介导的LPS对TCMK-1和MPC-5细胞中Il1b (D)和Il6 (E)表达的抑制。

13 F. prausnitzii通过GPR-43改善CKD小鼠肾功能障碍和炎症

为了确定F. prausnitzii是否通过GPR-43介导对肾脏的保护作用，靶向敲除小鼠肾脏中的GPR-43(图7A)。免疫荧光染色证实成功敲除了小鼠肾脏中GPR-43。如图7B和7C所示，GPR-43敲除阻断了F. prausnitzii处理CKD小鼠降低的BUN和Scr。MTS和PAS染色显示，敲除GPR-43抑制了F. prausnitzii对减轻肾纤维化(图7D和7E)和肾小管损伤的作用(图7C和7F)，阻断了F. prausnitzii处理降低的F4/80阳性染色(图7D和7G)。GPR-43敲除抑制了F. prausnitzii治疗肾脏中几种炎症基因的mRNA表达，包括Mcpt1(图7H)、Il1b(图7I)和Il6(图7J)。

图7 F. prausnitzii(FP)通过GPR(G蛋白偶联受体)-43改善CKD小鼠的肾功能障碍和炎症。

(A)敲除GPR-43和FP治疗5/6 Nx诱导的CKD小鼠实验示意图。敲除GPR-43抑制了CKD小鼠中丁酸介导的血尿素氮(BUN；B)和血清肌酐(Scr；C)的改善；(D)各组MTS、PAS和F4/80染色的代表性图像；不同组MTS(E)、PAS(F)和F4/80(G)染色的定量分析。实时RT-PCR检测敲除GPR-43和FP处理对不同组中Mcpt1(H)、Il1b(I)和Il6(J)基因表达水平的影响。每组n=6，数据以平均值±SD表示。

14 丁酸通过GPR-43改善CKD小鼠的肾功能障碍和炎症

为了进一步确定F. prausnitzii的有益作用是否是通过肾脏中丁酸水平和GPR-43信号的增加，我们使用AAV抑制CKD小鼠中GPR-43的表达，并给予丁酸钠治疗(图8A)。4周后，通过AAV载体转导，肾脏GPR-43表达被抑制(图8B和8C)。敲除GPR-43影响了CKD小鼠中丁酸介导的对BUN(图8D)和Scr(图8E)的改善作用。MTS和PAS染色也显示，敲除GPR-43抑制丁酸缓解肾纤维化(图8F和8G)和肾小管损伤作用(图8F和8H)。我们还发现，敲除GPR-43阻断了丁酸处理的肾脏中降低的F4/80阳性染色(图8F和8I)和Mcpt1(图8J)、Il1b(图8K)和Il6(图8L)的mRNA水平。综上所述，本研究结果表明，F. prausnitzii对肾脏炎症和功能障碍的保护作用是通过丁酸-GPR-43途径实现的。

图8 丁酸通过GPR(G蛋白偶联受体)-43改善CKD小鼠的肾功能障碍和炎症。

(A)敲除GPR-43和丁酸处理5/6 Nx诱导的CKD小鼠实验示意图；(B)蛋白免疫印迹用于检测蛋白水平上GPR-43的表达；(C)各组GPR-43蛋白表达的定量分析；(D)敲除GPR-43阻断了CKD小鼠中丁酸介导的血尿素氮(BUN；D)和血清肌酐(Scr；E)的改善；(F)各组MTS、PAS和F4/80染色的代表性图像；不同组的MTS(G)、PAS(H)和F4/80(I)染色定量分析；实时RT-PCR检测敲除GPR-43和丁酸处理对不同组Mcpt1(J)、Il1b(K)和Il6(L)基因表达水平的影响。每组n=6，数据以平均值±SD表示。

讨论

本证实了Faecalibacterium丰度降低是东西方CKD患者的一个关键特征，与种族无关。此外，发现F. prausnitzii在CKD进展中未被认识的作用，并进一步证明了F. prousnitzii产生的丁酸与GPR-43相互作用进而对缓解CKD产生积极作用的潜在机制。综上所述，我们的研究表明了F. prausnitzii在肾功能恢复中的机制作用，并扩大F. prausnitzii作为益生菌用于CKD治疗的前景。

已经在啮齿动物模型和人类患者中确定了肠道菌群失调与CKD的关联。肠道菌群失衡作为CKD的生物标志，患者肠道中SCFA产生菌减少，产生尿毒症毒素的病原体增多。尿毒症毒素的积累会使包括肾脏在内的多个器官发生病变。然而，SCFAs含量的减少，尤其是丁酸，也会促进CKD的进展。在现有证据下，我们的目标是确定一种可以用于改善CKD的益生菌种类。在这项研究中，我们证实CKD患者存在肠道菌群失调，产丁酸菌F. prausnitzii和丁酸水平显著降低。

为了进一步分析肠道微生物的作用，选择Faecalibacterium是因为(1)它与CKD患者的各种临床特征有实质性联系；(2)其作为新兴益生菌具有促进健康的特性；(3)其丰度在CKD患者中较低。F. prausnitzii是该属唯一已知的物种，是一种产丁酸菌。它占人类肠道微生物的5%以上，使其成为肠道中含量非常丰富的一类微生物。F. prausnitzii丰度降低被认为是炎症性肠病的生物标志物，特别是在F. prausnitzii-Escherichia比率的背景下。然而，对F. prausnitzii在CKD中的作用仍然知之甚少。利用严格厌氧F. prausnitzii成功培养的优势，我们发现F. prausnitzii对肾脏的保护作用与肠道菌群的改变、肠道内稳态的重塑和抗炎丁酸-GPR-43信号有关，这些都使得F. prausnitzii成为益生菌。

丁酸具有抗炎作用，维持肠道内稳态，并在吸收进入循环时对肠道以外的组织和器官产生影响。Li等人发现在糖尿病肾病小鼠中，SCFA介导的保护依赖于GPR43和GPR109A。我们在小鼠5/6 Nx CKD模型中发现了一种反馈机制，即灌胃F. prausnitzii可提高GPR-43的表达。此外，由于GPR-43主要在肾小管上皮细胞和肾脏足细胞中表达，我们研究了GPR-43在肾脏炎症中的作用，发现体外敲除肾小管上皮细胞和肾脏足细胞中的GPR-43可降低丁酸和F. prausnitzii的抗炎作用。这有力地支持了F. prausnitzii产生的丁酸通过GPR-43受体发挥抗炎作用。多种证据表明，炎症在CKD的发病中具有直接致病作用。促炎因子如IL-1β和IL-6已被证明与CKD的严重程度呈正相关。许多研究表明抗炎药物具有治疗CKD的潜力。因此，我们的数据表明，通过肾脏丁酸-GPR-43信号传导抑制炎症可能是F. prausnitzii在CKD治疗中有利作用的机制之一。此外，在体内检验了丁酸-GPR-43轴对肾功能的影响。在CKD小鼠中，补充丁酸可降低尿液中的BUN和Scr水平，减轻肾脏病理和巨噬细胞浸润，并减少肾脏炎症。由于缺乏肾脏特异性Gpr43缺失模型，我们无法进一步验证这些特异性。相反，在一组新的小鼠中，通过多部位注射AAV-shGpr43来敲除肾脏中的GPR43。与注射AAV-null的CKD小鼠相比，丁酸对CKD+AAV-shGpr43小鼠的保护作用减弱。综上所述，我们的数据支持了肠道共生菌F. prausnitzii通过丁酸-GPR43轴改善小鼠CKD的假设。

与F. prausnitzii处理后CKD小鼠的肾功能改善效果一致，我们还证明F prausinitzii改变了肠道菌群组成，并通过改善肠道炎症和通透性恢复了肠道稳态。在F. prausnitzii处理的小鼠中观察到产生毒素的细菌(如Desulfovibrio和Collinsella)和产丁酸菌(如Roseburia和Faecalibacterium)受到抑制。Desulfovibrio和Prevotella是产生TMAO的细菌，与不良心血管事件的风险有强的正相关关系。此外，增加的TMAO与肾纤维化的进展和CKD患者较低的生存率直接相关。CKD小鼠循环中的TMAO水平增加。此外，F. prausnitzii处理显著降低了升高的TMAO水平。然而，补充F. prausnitzii后CKD小鼠肠道中Roseburia和Faecalibacterium的丰度增加，降低了肠道炎症水平和通透性，这些积极的变化导致肠道稳态和生态的恢复，进一步促进了循环中肠道微生物衍生代谢物(即SCFAs和尿毒症毒素)的再平衡。这些结果强调了肠-肾轴在CKD治疗中的重要性。

肾和肠之间相互作用的重要性已得到广泛认可。菌群失调增加了肠源性尿毒症毒素的产生，并改变了肠道屏障。这些变化反过来又加速了肾损伤的发生。已经有多种策略针对肠道菌群及其代谢物治疗CKD。在SYNERGY试验中(通过改善肠道菌群缓解肾衰竭的合生剂)，补充合生元后尽管改善了肠道菌群，降低了血清中硫酸对甲酚水平，但硫酸吲哚酚水平没有改变。抗性淀粉已被用作益生元以减缓CKD的进展，降低血浆中硫酸吲哚酚水平，改善了肠道稳态。在最近的一项荟萃分析中，McFarlane等人发现Lactobacillus、Bifidobacterium和Streptococcus属中的益生菌对CKD没有显示出积极的治疗效果。因此，有必要确定治疗CKD的潜在有益菌。在本研究中使用啮齿动物5/6肾切除术CKD模型，将CKD发病的其他因素(如高血压和糖尿病)的影响降至最低。我们验证了CKD患者中F. prausnitzii的减少，并进一步验证了其益生菌特性，减轻了小鼠模型中的CKD进展。此外，F. prausnitzii能够恢复有利于其定殖和产丁酸的肠道环境。这对于引入的益生菌的成功定殖非常重要。值得注意的是，在5/6肾切除CKD模型中验证F. prausnitzii-丁酸-GPR-43轴的有益作用，并提出了一种新策略，即增加肠道中这种共生菌的组成以治疗CKD，但不排除其他可能作为CKD治疗靶点的途径，特别是CKD病因是多因素的。

综上所述，本研究最重要的发现包括：(1)在两个独立人群中验证了F. prausnitzii丰度降低作为一个标志；(2)首次在小鼠模型中证明F. prausnitzii能减轻肾脏炎症，减少尿毒症毒素，延缓CKD的进展；(3)证明F. prausnitzii改善了小鼠CKD模型中的肠道生态失调，恢复了肠道稳态。(4) F. prausnitzii产生的丁酸通过GPR-43发挥肾脏保护作用，这有助于其在CKD中的有益作用。鉴于全球CKD发病率和相关死亡率的增长，以及CKD预防的挑战和有限的治疗方案，我们在小鼠中的研究提出了一种利用F. prausnitzii作为治疗CKD的益生菌的新方法。