​STTT | 李斌团队发现蛋白N-豆蔻酰化修饰在肿瘤演进中的作用机制及药物干预

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蛋白质翻译后修饰通过改变蛋白的空间构象、活性、稳定性及分子相互作用等方面的性能，参与调节机体多样化的生命活动。大量研究表明，蛋白质翻译后修饰在调节各种生理和病理过程（包括肿瘤）中发挥关键作用。N-豆蔻酰基化是一种重要的翻译后修饰，然而其在肿瘤中的作用尚不清楚。

2023年1月9日，广州医科大学附属第五医院李斌课题组在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了题为Blockade of NMT1 enzymatic activity inhibits N-myristoylation of VILIP3 protein and suppresses liver cancer progression的研究论文。

研究运用基于点击化学反应的代谢标签联合质谱实验绘制了N-豆蔻酰基化的底物图谱，揭示了其在肿瘤演进中的作用机制，同时提出第三代抗组胺药物地氯雷他定可以靶向 N-豆蔻酰基转移酶 1 (NMT1)，阻断 NMT1 的酶活性及其下游VILIP3/NFκB/Bcl-2 信号通路，进而抑制肿瘤进展。

研究人员首先基于点击化学反应设计了代谢标签联合质谱实验来鉴定N-豆蔻酰基化的底物蛋白，发现了下游底物蛋白VILIP3。一系列的功能实验显示，NMT1通过促进VILIP3蛋白N-末端甘氨酸的豆蔻酰基化修饰增加蛋白的稳定性。此外，研究者进一步分析了NMT1和VILIP3在临床样本中的表达情况，首次揭示 NMT1和VILIP3 在肝癌肿瘤组织中显著高表达，同时 NMT1和VILIP3的高表达皆与肝癌病人的不良预后密切相关，表明NMT1与其底物蛋白VILIP3在肝癌进展中发挥着重要作用。为了开发潜在的肝癌治疗药物，研究人员在FDA批准的小分子药物库中进行筛选，发现了一个用于治疗过敏的抗组胺药物地氯雷他定，能够与 NMT1 结合，抑制 NMT1 的酶活性。进一步研究发现地氯雷他定能够显著降低细胞中 VILIP3蛋白的豆蔻酰基化修饰，减弱其稳定性，从而抑制 NFκB 通路的激活和 Bcl-2的表达。一系列功能实验显示，地氯雷他定在肝癌细胞系、肝癌细胞小鼠皮下成瘤（cell-derived xenograft，CDX）模型、肝癌患者来源的类器官（patient-derived organoid，PDO）模型和肝癌患者来源的小鼠皮下移植瘤（patient-derived xenograft，PDX）模型上都展现出显著的抑制肿瘤进展效果。

总体来说，该研究证明了 NMT1 通过催化细胞内 VILIP3 蛋白的豆蔻酰基化修饰来促进 VILIP3 的稳定性。地氯雷他定直接与 NMT1 结合，并通过抑制 NMT1酶活发挥抗癌活性。

这些发现不仅突出了 NMT1 作为肝癌预后生物标志物和治疗靶点的潜力，而且提示地氯雷他定是一个潜在肝癌治疗药物。

广州医科大学附属第五医院李斌教授是本论文通讯作者，博士后谭湘鹏、博士生何妍是该论文的共同第一作者。

李斌教授团队聚焦翻译后修饰表观遗传，进行肿瘤靶点筛选鉴定及靶向干预探索。