又一款口服新药获FDA授予快速通道资格！剑指CDK4/6抑制剂耐药乳腺癌

乳腺癌已超过肺癌成为全球第一大癌，其中约60%为HR+/HER2-乳腺癌。约4%-6%的乳腺癌患者初诊即晚期，即使经过CDK4/6抑制剂+内分泌疗法标准治疗，5年生存率也仅有22%。一线治疗失败后，在药物选择有限和后续治疗顺序未明的情况下，医生和患者仍迫切期待新型药物和疗法的诞生。

1月11日，Treadwell Therapeutics公司宣布旗下同类最佳（best-in-class）苏氨酸酪氨酸激酶（TTK）抑制剂 CFI-402257获美国食品和药物管理局（FDA）授予快速通道资格，作为单药治疗和与氟维司群（Faslodex）联合治疗，用于既往接受CDK4/6抑制剂和内分泌治疗后出现疾病进展的ER+/HER2-晚期乳腺癌成年患者。 

快速通道资格旨在精简开发和加快审查可能治疗严重或危及生命的疾病，并可能解决未满足的医疗需求的创新药物。获得这一资格的药物可以与FDA进行更频繁的互动，并有可能获得加速批准的途径。

线治疗后临床获益率仍可达25%！

研究人员在一项I期试验（NCT02792465）中评估了CFI-402257作为单药治疗和与氟维司坦联合治疗HER2阴性乳腺癌扩展队列的晚期实体瘤患者。

2022年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上发表的研究结果表明，在66名使用CFI-402257单药治疗的晚期实体瘤患者中，确认总体缓解率（ORR）为5%。在20名ER阳性和/或孕激素受体（PR）阳性/HER2阴性的乳腺癌患者中，使用CFI-401257+氟维司群治疗的确认ORR为10%。此外，1名ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者对CFI-402257单药治疗产生了未经证实的部分缓解，目前仍在研究中。

在对CFI-402257单一疗法或联合疗法产生缓解的患者中，5名患有ER阳性/HER2阴性乳腺癌，1名患有肝细胞癌。

患者必须年满18岁且患有可测量疾病。在剂量递增阶段和剂量扩展阶段的队列A中，试验招募了无进一步标准抗癌治疗的可测量晚期癌症患者。

扩展阶段还纳入了接受CDK4/6抑制剂和多达4线化疗后的三阴性乳腺癌或ER阳性乳腺癌患者，这些患者既往接受过蒽环类和紫杉烷类药物治疗，且不适合内分泌治疗（队列B）；以及ER和/或PR阳性，HER2阴性乳腺癌患者，在疾病进展前接受芳香化酶抑制剂+CDK4/6抑制剂治疗至少3个月（队列C）。

所有患者的主要排除标准包括在首次研究治疗前4周内接受放疗、化疗、生物治疗或试验药物治疗；开始研究药物后14天内的生长因子或研究期间需要持续的生长因子治疗；或之前用TTK或MPS1抑制剂治疗。队列C中的患者既往没有接受过氟维司群治疗或有氟维司群禁忌症。

在剂量递增期间，晚期实体瘤患者每天接受84 mg（n=4）、126 mg（n=3）、168 mg（n=6）、210 mg（n=5）和294 mg（n=2）的CFI-402257治疗。剂量增加后，确定CFI-402257的推荐2期剂量（RP2D）为168 mg /天，队列中的患者接受RP2D。队列C中的患者接受RP2D的CFI-402257+氟维司群。

该研究的主要结局包括安全性、耐受性、确定最大耐受剂量和RP2D、药代动力学和抗肿瘤活性。该研究还评估了CFI-402257单药治疗在剂量增加阶段的安全性和耐受性，然后在剂量扩展阶段单药使用并与氟维司群联用。

在剂量递增和扩展阶段的所有入组患者（n = 86）中，中位年龄为60岁（范围为31-81）。52%的患者患有乳腺癌，其他肿瘤类型包括妇科（13%），胃肠道（9%），泌尿生殖系统（5%）和其他（12%）。中位既往治疗线为5（范围为0-17），41%的患者ECOG表现状态为0。

在队列C（n = 20）中，中位年龄为54岁（范围31-70岁），中位既往治疗线为4（范围1-9）。一半患者的ECOG表现状态为0。

其他数据显示，接受CFI-402257单药治疗和与氟维司群联合治疗的患者，临床获益率（疾病稳定至少6个月、部分缓解或完全缓解）分别为12%和25%。

在安全性方面，最常见的≥3级TEAE包括贫血（单药治疗组和联合治疗组分别为8%和5%）、中性粒细胞减少（6%和5%）和发热性中性粒细胞降低症（5%和5%）。

总的来说，CFI-402257作为单一疗法以及与氟维司群联合治疗采用CDK4/6抑制剂失效的ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者，已显示出具有可控安全性和持久性的早期迹象。临床前试验研究和新出现的临床证据均支持在ER+/Her2-乳腺癌CDK4/6抑制剂失败的情况下使用CFI-402257。

关于TTK和CFI-402257

TTK（也称为 Mps1）是一种双特异性丝氨酸-苏氨酸激酶，对于有丝分裂中的纺锤体装配检查点 （SAC）、染色体对齐和错误校正至关重要。TTK在几种癌症中表达上调，与肿瘤的高分级和患者预后差相关。

CFI-402257是一种高生物利用度、强效和选择性的口服TTK抑制剂。使用CFI-402257对TTK进行药理抑制，可使肿瘤细胞过早退出有丝分裂，从而导致基因组不稳定性增加和细胞死亡。在 ER+/HER2- 和三阴性乳腺癌（TNBC）细胞系和患者衍生的异种移植模型中，口服 CFI-402257 可有效抑制肿瘤生长。与亲代细胞系相比，CFI-402257在CDK4/6抑制剂耐药的ER+ 乳腺癌细胞系模型中表现出增强的细胞毒性，包括那些RB1缺失的细胞系。

参考文献

https://www.onclive.com/view/fda-grants-fast-track-designation-to-cfi-402257-for-er-her2-breast-cancer

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